Meccanismo aggiuntivo del laquinimod, nella cura della sclerosi multipla

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Laquinimod è un farmaco orale attualmente in fase di sviluppo clinico tardivo per il trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR), della SM progressiva primaria e della malattia di Huntington. Le attuali conoscenze indicano che laquinimod esercita attività sia sul sistema immunitario periferico che all’interno del sistema nervoso centrale. Laquinimod è efficace in studi clinici di fase II e III per la sclerosi multipla, in cui ridotto tasso di ricaduta, progressione della disabilità, sviluppo di nuove lesioni attive MRI e atrofia cerebrale. Laquinimod è stato anche efficace nel trattamento di altri modelli di autoimmunità, in particolare neurite autoimmune sperimentale, lupus nefrite e colite. Il trattamento con laquinimod ha anche promosso lo sviluppo di monociti anti-infiammatori di tipo II, che sono probabilmente associati alle sue attività immunomodulatorie. Queste attività comprendono la riduzione della produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-17 e l’aumento del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF).

Si sa che il laquinimod bersaglia proteine che legano il DNA come STAT-1 ed NF-kB, che controllano la sintesi di molte citochine infiammatorie. Ma dato che permette la sintesi di proteine che non sono sotto il controllo di questi due fattori di trascrizione, un gruppo di ricercatori della Teva Farmaceutici ha voluto approfondire come ciò fosse possibile. Dopo aver indotto la SM sperimentale (EAE) in ratti di laboratorio, ha investigato l’espressione genica indotta dal farmaco sulle cellule nervose ed immunitarie. Ha usato la tecnica della trascriptomica, con la quale è riuscita a scoprire che questo farmaco può attivare un fattore di trascrizione completamente diverso dai precedenti: il recettore per gli idrocarburi aromatici (AhR). Dato che le cellule trattate con laquinimod avevano una enorme espressione di geni associati con AhR (CYP1A1, Ahrr, IDO2, Spint-1, ecc.) che non sono di norma regolati da STAT-1 o NF-kB, i ricercatori hanno concluso che il farmaco è un effettivo attivatore di questa proteina.

AhR è noto anche nel ramo oncologico, perché può essere attivato da molte sostanze cancerogene che si trovano nell’ambiente o che derivano dalla cottura spinta degli alimenti. E’ opinione corrente, infatti, che uno dei meccanismi con cui le sostanze cancerogene provochino tumori, è attivare la proteina AhR nelle cellule immunitarie. Questo porta alla soppressione delle loro funzione, in modo analogo a come fanno farmaci immunosoppressori come i cortisonici. Noto questo, il team ha sondato la produzione di citochine dopo aver trattato le cellule immunitarie con il farmaco. La produzione di IL-2 ed IL-17 è stata ridotta di oltre il 60%. Il laquinimod ha anche spostato la proporzione di linfociti patogeni (Th1) verso una popolazione tollerante (CD25+ FoxP3+). Tutti questi effetti sono dipesi dalla presenza della proteina AhR, poiché la sua delezione genetica mirata ha completamente abolito gli effetti biologici visti.

Nelle cellule cerebrali astrocitarie, che svolgono un ruolo attivo nei confronti della SM, il farmaco inibisce la loro moltiplicazione. Anche gli astrociti, infatti, possono produrre citochine attraverso il fattore NF-kB; su di loro il farmaco sopprime l’attivazione di questa proteina, come visto a carico di altri tipi di cellule immunitarie. Sebbene i dati sperimentali suggeriscano fortemente che gli effetti antinfiammatori di laquinimod sono mediati dal fattore AhR, il preciso meccanismo delle sue attività neuroprotettive deve essere ulteriormente investigato. L’AhR è un importante regolatore dello sviluppo e della funzione delle cellule immunitarie innate e adattive, mediato dalla capacità dell’AhR di rispondere ai ligandi endogeni generati dal nostro corpo, dalla dieta e dal microbiota. Questo recente cambio di paradigma ha aperto nuove vie di ricerca nella possibilità di mirare l’AhR al trattamento di malattie infiammatorie in cui è stato trovato un suo ruolo attivo, incluso il lupus e la colite.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1492 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it