I trattamenti attuali per la malattia di Gaucher e altre malattie da accumulo lisosomiale (LSD) comprendono la terapia di sostituzione enzimatica o la terapia di riduzione del substrato. Questi abbattere o prevenire l’accumulo di alcune molecole di grasso e altre particelle di rifiuti che ostruiscono le cellule per causare infiammazione, danni alle cellule e agli organi e, in alcuni casi, la morte. Le persone con LSD mancano di enzimi che abbattono le proteine usate e altre particelle esauste, impedendo alle loro cellule di eliminare questi materiali di scarto e di funzionare normalmente. Individualmente, le 50 malattie genetiche caratterizzate da LSD sono considerate rare. Ma collettivamente hanno una frequenza di una su 8.000 nascite, rendendo l’LSD una sfida importante per il sistema sanitario, secondo le informazioni fornite dal National Institutes of Health. Gli autori dello studio sottolineano la necessità di nuove terapie. Gli scienziati propongono di bloccare una molecola che guida l’infiammazione e il danno d’organo in Gaucher e forse altre malattie da accumulo lisosomiale, come un possibile trattamento con meno rischi e costi più bassi rispetto alle terapie attuali. Un gruppo di ricerca internazionale guidato dal Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, che comprendeva anche gli investigatori dell’Università di Lubecca in Germania, riporta i loro dati sulla prestigiosa rivista Nature.
Lo studio è stato condotto su modelli murini di malattia da accumulo lisosomiale e su cellule prelevate da campioni di sangue donati da persone affette dalla malattia di Gaucher. “Le attuali terapie sostitutive enzimatiche e di riduzione del substrato sono costose e associate a infiammazione, aumento del rischio di neoplasie e morbo di Parkinson”, afferma Manoj Pandey, PhD, primo autore dello studio e scienziato della Divisione di genetica umana di Cincinnati Children. “Suggeriamo che bersagliare una molecola chiamata C5aR1 possa essere un’opzione terapeutica praticabile per i pazienti con malattia di Gaucher e probabilmente altri LSD”. In modelli murini di laboratorio e cellule umane, i ricercatori mostrano che C5aR1 è una parte critica di un percorso molecolare che guida i processi pro-infiammatori nella malattia di Gaucher, che è iniziata da mutazioni del gene GBA1. Esso codifica l’enzima lisosomiale glucocerebrosidasi (GCase), che degrada la molecola grassa glucosilceramide (GC). C5aR1 è un recettore per un piccolo peptide (un componente proteico) derivato dal sistema del complemento (parte del sistema immunitario) chiamato C5a, che guida l’infiammazione in diversi tipi di cellule immunitarie.
Il processo della malattia inizia con la mutazione GBA1 che guida un ampio accumulo di glucosilceramide nelle cellule immunitarie. Prima dell’attuale studio, il processo molecolare che collega l’accumulo di glucosilceramide all’infiammazione era sconosciuto, così come il ruolo dell’infiammazione nello sviluppo della malattia. Pandey e colleghi mostrano che l’accumulo di glucosilcerammide infiammatoria nelle cellule immunitarie di milza, fegato, polmone e midollo osseo nei modelli di topi di Gaucher guida l’induzione di auto-anticorpi contro la glucosilceramide, che forma immunocomplessi. Questi complessi immunitari promuovono la produzione di C5a e l’attivazione del suo recettore C5aR1. Nei tessuti di organi da modelli murini di malattia, i ricercatori hanno trovato prove di C5aR1 abbondante e attivo, che alimenta l’accumulo di glucosilceramide attraverso il suo controllo di un enzima che produce la molecola di grasso. Secondo gli autori, l’attivazione di C5aR1 è ciò che indica l’equilibrio tra la formazione di glucosilceramide e la sua degradazione. I ricercatori hanno anche trovato prove simili di C5aR1 e citochine infiammatorie nelle cellule dai campioni di sangue donati di pazienti Gaucher.
Sulla base delle prove del coinvolgimento di C5aR1, i ricercatori hanno deciso di testare la molecola in modo farmacologico in modelli di laboratorio. Gli scienziati hanno iniettato un antagonista C5aR (C5aRA) nelle cavità peritoneali dei topi. L’infiltrazione di cellule immunitarie proinfiammatorie (macrofagi) è stata sostanzialmente ridotta nei polmoni, nel fegato e nella milza dei topi, e l’accumulo di glucosilceramide è stato quasi completamente abolito, così come il carico complessivo della malattia, riferiscono gli autori. Poiché l’attuale progetto è stato condotto su modelli murini e cellule del sangue umano, Pandey ei suoi colleghi sottolineano che è necessario uno studio supplementare prima di determinare se il targeting di C5aR1 sia efficace e abbastanza sicuro da essere testato su pazienti umani. Pandey ha detto che i ricercatori continueranno a testare la molecola C5aRA utilizzata nello studio del topo (che è efficace nel mirare il C5aR umano e del topo). Verranno anche testati un anticorpo monoclonale anti-C5 disponibile in commercio chiamato eculizumab, prodotto da Alexion Pharmaceuticals (che ha contribuito a finanziare lo studio).
Ciò consentirà ai ricercatori di testare questi composti come un nuovo approccio terapeutico aggiuntivo per i pazienti umani con Gaucher e come possibile terapia per altre malattie da accumulo lisosomiale.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Pandey MK et al. Nature. 2017 Mar 2; 543(7643):108-112.
Coulthard LG et al. J Neurosci. 2017;37(22):5395-5407.
