La malattia di Parkinson è un disturbo del sistema nervoso che colpisce il movimento. Si stima che almeno un milione di americani vivano con il morbo di Parkinson e che circa 60.000 vengano diagnosticati ogni anno. Non c’è cura risolutiva. La malattia è cronica e progressiva, e nel tempo può peggiorare da tremori nelle mani e movimenti lenti, a compromissione dell’equilibrio e della coordinazione e, infine, rigidità generale del corpo, tra cui difficoltà a deglutire e parlare. Mentre la causa non è nota, la crescente evidenza indica la proteina alfa-sinucleina. La proteina si lega insieme in “grumi”, chiamati aggregati, diventando tossici e uccidendo i neuroni del cervello che producono dopamina, un neurotrasmettitore necessario per i neuroni coinvolti nel controllo dei movimenti. Le sinucleine (α-, β-, γ-) comprendono una famiglia di proteine ​​associate a vescicole sinaptiche le cui funzioni fisiologiche sono ancora sotto esame. In condizioni fisiologiche normali, l’α-sinucleina regola il traffico di vescicole sinaptiche e protegge i terminali nervosi dalla degenerazione. Tuttavia, la α-sinucleina ha anche ruoli deleteri nella malattia di Parkinson (PD), demenza con corpi di Lewy (DLB), atrofia multisistemica (MSA) e diverse varianti della malattia di Alzheimer. In queste malattie neurologiche, l’α-sinucleina si auto-assembla in modo anomalo in oligomeri e fibrille, portando alla morte neuronale. Nella malattia di Parkinson familiare, l’aggregazione di α-sinucleina risulta dalla moltiplicazione del gene α-sinucleina o da diverse mutazioni puntiformi.

I ricercatori dell’UCLA hanno sviluppato una molecola che migliora l’equilibrio e la coordinazione nei topi con la malattia di Parkinson in fase iniziale. Inoltre, il farmaco, chiamato CLR01, ha ridotto la quantità di una proteina tossica nel cervello che si ritiene sia uno dei principali responsabili dello sviluppo del disturbo. Le ricerche precedenti di Gal Bitan, professore associato di Neurologia presso la David Geffen School of Medicine della UCLA, e colleghi hanno portato allo sviluppo di CLR01, noto come “tweezer” – un composto complesso in grado di interrompere la formazione di gruppi di proteine ​​tossiche . A forma di lettera “C”, CLR01 avvolge le catene di lisina, un amminoacido basico che è un costituente della maggior parte delle proteine. Nel precedente lavoro sul pesce zebra, gli scienziati hanno dimostrato che la pinzetta poteva ridurre l’aggregazione di alfa-sinucleina e prevenirne gli effetti negativi senza tossicità rilevabile o effetti collaterali a cellule normali e funzionanti nel cervello. In questo studio sui topi, i ricercatori dell’UCLA hanno adottato un approccio più raffinato. Risulta che ci sono due forme tossiche di alfa-sinucleina. Uno è le proteine ​​che si aggregano, formando aggregati. Il secondo è una forma solubile che è difficile da rilevare perché non è molto stabile. Questa è la forma più tossica e si pensa che sia il colpevole che colpisce i neuroni.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno usato un trattamento di CLR01 che non ha influenzato la forma aggregata di alfa-sinucleina; invece, ha solo ridotto la forma solubile. Questo si è rivelato sufficiente per aiutare a migliorare i movimenti nei topi. Questi risultati sono importanti perché suggeriscono che i ricercatori potrebbero non aver bisogno di concentrarsi sugli aggregati se la forma solubile tossica dell’alfa-sinucleina può essere ridotta o distrutta. CLR01 precedentemente ha mostrato un forte effetto terapeutico in un modello di pesce zebra di Parkinson. È importante sottolineare che CLR01 non influisce sull’espressione della sinucleina, ma piuttosto facilita la sua rimozione rimodellando il processo di aggregazione in strutture non tossiche e di tipo non-amiloide. In zebrafish, questo effetto è stato dimostrato essere mediato principalmente dal sistema del proteasoma 26S. Pertanto, il composto si rivolge direttamente al deficit di liquidazione causato dalla lesione. È necessario ulteriore lavoro per determinare quanto siano simili gli aggregati della sinucleina post-lesione agli aggregati della sinucleina osservati nella malattia di Parkinson e in altre sinucleinopatie, e questo dovrebbe essere ulteriormente studiato. Questo studio è il primo a dimostrare l’efficacia di CLR01 in un mammifero, uno dei ultimi passi importanti prima degli studi clinici sull’uomo. I ricercatori stanno ora lavorando per ottimizzare la penetrazione della barriera emato-encefalica di CLR01 e misurare tutte le caratteristiche farmacologiche necessarie per l’applicazione alla FDA per iniziare i primi trials clinici sull’uomo.

• a cura del Dr. GIanfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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