Malattia di Nieman-Pick: scoperto come si riattiva il riciclaggio sbagliato del colesterolo

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Gli scienziati hanno dimostrato come un farmaco sperimentale funzioni contro la malattia genetica fatale chiamata Niemann-Pick tipo C1 (NPC1). Hanno scoperto che un composto strettamente correlato attiverà un enzima, AMPK, innescando un sistema di “riciclaggio” cellulare che aiuta a ridurre il colesterolo elevato e altri grassi accumulati nel cervello e nei fegati dei pazienti con NPC1, che sono segni distintivi associati a gravi problemi neurologici. L’NPC1 è una malattia da accumulo lisosomiale, caratterizzata da troppo colesterolo e altri lipidi nei lisosomi cellulari, che sono sacche di enzimi che rompono proteine, grassi e altri materiali per il riciclaggio. Nella malattia, una mutazione genetica blocca il trasporto di colesterolo dal lisosoma, facendolo accumulare. In molte di queste malattie, c’è anche una rottura nel processo di riciclaggio, probabilmente a causa dell’accumulo di colesterolo. I lipidi si accumulano nella milza, nel fegato e nel cervello, compromettendo i movimenti e portando a disturbi del linguaggio, convulsioni e demenza. I pazienti con NPC1 di solito muoiono durante l’adolescenza, sebbene una forma ad insorgenza tardiva colpisca i giovani adulti.

La ricerca è stata condotta da scienziati del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), parte del National Institutes of Health, e dei loro colleghi. Il lavoro potrebbe portare a una nuova generazione di potenziali terapie per l’NPC1 e altri disturbi simili, nonché a malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson e l’Alzheimer. “Abbiamo dimostrato che un composto molto simile al farmaco riproposto attualmente nei test clinici nei pazienti in realtà accende un enzima che fa saltare il sistema di smaltimento dei rifiuti delle cellule per ridurre il colesterolo nelle cellule”, ha detto l’autore co-corrispondente Wei Zheng, PhD, scienziato, della Division of Pre-Clinical Innovation. “Questo processo, chiamato autofagia, è ciò che le cellule usano per riciclare la loro spazzatura. I malfunzionamenti del processo in NPC1 e una serie di malattie neurodegenerative, rendono l’enzima AMPK un potenziale bersaglio per i futuri farmaci”. Un farmaco sperimentale, chiamato 2-idrossipropil-β-ciclodestrina (2-HPCD), è in fase di sperimentazione in uno trial clinico di fase 3. Gli studi pre-clinici, compresi quelli effettuati presso l’NCATS, e i precedenti test condotti su pazienti hanno dimostrato che il potenziale farmaco riduce il colesterolo e altri lipidi nelle cellule dei pazienti, ritardando l’insorgenza della malattia e diminuendo alcuni sintomi della malattia.

Ma gli investigatori non erano sicuri di come funzionasse il farmaco. Per scoprirlo, il team si è rivolto a un composto simile più potente denominato metil-β-ciclodestrina. In diversi esperimenti pre-clinici che utilizzano cellule di pazienti con NPC1, i ricercatori hanno determinato che il composto potrebbe legarsi all’AMPK, attivando la sua attività e il processo di autofagia, con conseguente calo del colesterolo accumulato nelle cellule NPC1. Quando hanno bloccato l’attività di AMPK, impedendo alla metil-β-ciclodestrina di attivare l’enzima, non vi è stata alcuna riduzione del colesterolo nelle cellule NPC1. Questa sostanza, invero, è usata dai ricercatori di neuroscienze e di oncologia, perché intrappola il colesterolo dentro la sua struttura. Nel primo caso, è impiegata per studiare le membrane delle cellule nervose e la mielina; nel secondo, come il colesterolo influisce sulla crescita delle cellule tumorali. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che altri composti che hanno attivato la AMPK (es. AICAR, metformina) hanno avuto effetti simili nella riduzione del colesterolo nelle cellule NPC1, suggerendo che l’AMPK è un potenziale bersaglio per la progettazione di nuovi farmaci per trattare i pazienti con la malattia di Nieman-Pick.

Il Dr. Zheng ha spiegato: “Malfunzionamenti nel processo dell’autofagia sono stati segnalati in altre malattie da accumulo lisosomiale ad esempio la malattia di Gaucher, oltre a malattie come il morbo di Parkinson e l’Alzheimer. Capire come funziona il farmaco può permetterci di sviluppare una nuova generazione di farmaci contro altre malattie lisosomiali e neurodegenerative. Mentre lo studio attuale ha mostrato come la metil-β-ciclodestrina può funzionare nell’NPC1, ulteriori ricerche continuano a dimostrare se il farmaco sperimentale 2-HPCD funziona in questo contesto. Le nostre scoperte forniscono importanti nuove informazioni sul meccanismo d’azione con cui la ciclodestrina riduce l’accumulo di colesterolo nelle cellule NPC1 e riporta l’equilibrio”. “Questo lavoro è un’ottima illustrazione della natura bidirezionale della scienza di base”, ha detto il Dr. Christopher P. Austin, direttore dell’NCATS, medico e co-autore del lavoro. “Certamente le conoscenze scientifiche di base possono portare a nuovi interventi, ma è altrettanto vero il contrario: nel nostro caso, piuttosto che utilizzare la ricerca di base per sviluppare una terapia, stiamo prendendo un farmaco sperimentale da test clinici per adattarlo ad un contesto differente”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Dai S et al., Zheng W. Autophagy. 2017 Aug 3;13(8):1435-1451.

Contreras PS et al. Biochim Biophys Acta 2016; 1859(2):269-79. 

Ottinger EA et al. Curr Top Med Chem. 2014;14(3):330-39. 

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it