Il DNA rischia di saltare? Basta tagliare il filo con uno “zatt”

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Topoisomerase I (topo I) DNA binding enzyme. Target of a number of chemotherapy drugs used against cancer. Cartoon representation. DNA red-blue; protein blue.

Un team internazionale guidato da scienziati del National Institutes of Health è il primo a scoprire un nuovo modo in cui le cellule fissano un tipo di danno al DNA importante e pericoloso, noto come DPC (DNA-protein cross-link). I ricercatori hanno scoperto che una proteina denominata ZATT può eliminare i DPC con l’aiuto di un’altra proteina, TDP2. Dal momento che i DPC si formano quando gli individui ricevono alcuni tipi di trattamenti per il cancro, capire come TDP2 e ZATT lavorino insieme per riparare il danno possono migliorare gli esiti di salute dei pazienti oncologici. I ricercatori sapevano che il TDP2 era importante per la rimozione dei DPC, ma non sapevano come fosse diretto dove doveva funzionare, secondo il corrispondente autore Scott Williams, PhD, vice capo del Genome Integrity and Structural Biology Laboratory presso il Istituto Nazionale di Scienze della Salute Ambientale (NIEHS), parte del NIH. Williams e il suo team hanno usato un approccio su più fronti per identificare ZATT come nuovo contributore a questo processo e determinare come guida il TDP2 ai DPC in modo che possano essere riparati. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science.

Per visualizzare come queste proteine ​​coreografano la riparazione DPC, è necessario innanzitutto sapere come vengono create le DPC. Quando il DNA si aggroviglia all’interno delle cellule, gli organismi usano una proteina chiamata topoisomerasi 2 (TOP2) per districarla. “Immagina che il tuo DNA sia una palla gigantesca”, ha detto Schellenberg. “TOP2 taglia e ritaglia i singoli fili per districare la palla”. Schellenberg ha spiegato che TOP2 normalmente nasconde le sue estremità del DNA tagliato all’interno del nucleo della proteina TOP2 che circonda il DNA. Così facendo, la proteina può completare la seconda parte del suo lavoro, che è il ricongiungimento delle estremità del DNA. Tuttavia, i farmaci chemioterapici o le sostanze chimiche ambientali a volte bloccano la capacità di retaggio del DNA della proteina, così che TOP2 rimane bloccata sul DNA. Questa situazione crea un complesso TOP2-DPC stabile, che porta all’accumulo di DNA tagliato che uccide le cellule. Williams ha paragonato TOP2-DPCs a ticchettare le bombe a orologeria per le cellule. Ha detto che queste cariche molecolari sono armate dall’interazione di TOP2 con sostanze tossiche ambientali, metaboliti cancerogeni, esposizioni di tabacco o danni al DNA causati dalla luce ultravioletta.

Nel campo reale, ZATT (anche codificato come ZNF451) è un enzima della famiglia SUMO. Questa famiglia di enzimi attacca una piccola proteina (SUMO), simile alla ubiquitina, per “taggare” altre proteine e modificarne il comportamento. ZATT interviene sulla TOP2 permanentemente legata al DNA, stimolando l’attività enzimatica della TDP2. Il nome tecnico di questa proteina, infatti, è Tirosil-DNA-fosfodiesterasi (P) 2, ed è quella che decide il destino del complesso DNA-TOP2. Se questo complesso resta in “stallo”, esso diventa bersaglio di una classe di chemioterapici anticancro, gli inibitori della topoisomerasi. Fra questi vi sono l’etoposide, il teniposide, il mitoxantrone, l’amsacrina, il topotecano e l’irinotecano, tutti molto efficaci verso i tumori solidi come carcinomi e sarcomi. Le TOP2-DPC sono formate in massima parte da farmaci sfruttati per sradicare le cellule tumorali, rendendo le TOP2-DPC spade a doppio taglio. Se non vengono rimossi, provocano la morte cellulare. Mentre i farmaci antitumorali inducono la formazione di TOP2-DPC per trattare i tumori, le lesioni TOP2-DPC possono anche essere la fonte della malattia, in quanto possono causare il riarrangiamento del genoma di un organismo che porta al cancro.

Per questo motivo, Williams ha dichiarato: “Avevo bisogno di sapere come i DPC sono localizzati e suddivisi. In questo studio, abbiamo scoperto un nuovo apparato di disarmo molecolare per queste bombe che uccidono le cellule. ZATT è come un cane che fiuta esplosivi, quindi quando individua il bersaglio, suona un allarme per mobilitare il reclutamento di TDP2, che taglia il filo rosso per disarmare queste minacce. Abbiamo scoperto come difendiamo da questo potente mezzo di uccisione di cellule. Speriamo che queste informazioni consentano lo sviluppo di nuovi farmaci che mirano a queste difese. Abbassando le difese, possiamo rendere più efficaci i farmaci che uccidono le cellule cancerose”. Schellenberg ha affermato che i farmaci chemioterapici, come l’etoposide o l’irinotecan, non sono gli unici farmaci che inducono le DPC. Molti degli antibiotici attualmente sul mercato usano lo stesso metodo per danneggiare il DNA batterico. Ha detto che questo lavoro è stato parte di uno sforzo più grande, per capire come i ricercatori possono sfruttare questa vulnerabilità chiave non solo per la lotta contro i tumori, ma per migliorare la salute in relazione al processo di invecchiamento.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Schellenberg MJ et al. Science. 2017 Sep 29; 357(6358):1412-1416.

Gao R, Schellenberg MJ et al. J Biol Chem. 2014; 289(26):17960-69.

Wei Y, Diao LX, Lu S et al. Mol Cell. 2017 Jun 1; 66(5):581-596

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1028 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it