Un gene per l’anemia allunga la lista di quelli per i tumori

Un gene per l'anemia allunga la lista di quello per i tumori

Le mutazioni genetiche sono una delle cause principali di cancro; interrompono i normali processi che controllano la crescita cellulare, causando la crescita delle cellule e la formazione di tumori. Fortunatamente, solo una piccola ma significativa, percentuale dei tumori umani sono ereditari. Oggi si stima che circa il 7% dei carcinomi mammari, il 10% dei tumori ovarici, circa il 10 % dei tumori colo-rettali e circa il 20% dei tumori midollari della tiroide abbiano una componente eredo-familiare. In questi tumori le mutazioni del DNA insorgono a livello delle cellule germinali o riproduttive e quindi potranno essere trasmesse alla progenie. L’individuo avrà alla nascita quel difetto genetico su uno o più geni in tutte le cellule dell’organismo, e sarà quindi predisposto a sviluppare una neoplasia quando, nel corso della vita, altre mutazioni si sommeranno a quella predisponente o si esporrà lui stesso a condizioni che possono favorirle (fumo  di sigaretta, altri cancerogeni, sostanze ambientali, ecc.).

Identificare le mutazioni genetiche responsabili dei tumori fa parte della stessa strategia per diagnosticarli e curarli. E’ noto che specifici geni sono mutati in un gran numero di neoplasie; molte mutazioni specifiche sono state riconosciute e possono essere adesso rilevate con specifiche metodiche di laboratorio. Ad esempio, sono disponibili tests per rilevare mutazioni per la proteina p53, che risulta coinvolta in almeno il 60% di tutte le neoplasie umane; poi per K-Ras, che è mutato nella maggior parte dei tumori del polmone, dello stomaco e del pancreas; delle proteine p16 e B-Raf per la diagnosi di melanoma; delle proteine BRCA1 e BRCA2, per predisposizione e/o mutazione in seno a carcinomi mammario ed ovarico; delle proteine MLH1 ed MSH2 per la diagnostica del tumore ereditario del colon e della proteina APC per la poliposi adenomatosa familiare. Queste sono solo alcune delle mutazioni note che avvengono a carico delle cellule tumorali nell’uomo. E ora, i ricercatori potrebbero aver aggiunto un altro candidato alla lista: FANCM.

La ricerca ha indicato che le mutazioni nel gene FANCM non sono, contrariamente all’attuale conoscenza, correlate all’anemia di Fanconi, che è una malattia ereditaria del midollo osseo. Tuttavia, i ricercatori riportano che le mutazioni del gene FANCM sono associate allo sviluppo precoce del cancro e alla tossicità per la chemioterapia. FANCM è un gene che è stato collegato allo sviluppo dell’anemia di Fanconi, dopo che nel 2005 la ricerca ha identificato mutazioni del gene FANCM – definite mutazioni bialleliche – in pazienti con la malattia. Precedenti studi hanno indicato che le mutazioni bialleliche causano anche errori del DNA che aumentano in particolare la suscettibilità al carcinoma della mammella. Nei nuovi studi, i ricercatori hanno cercato di ottenere una migliore comprensione della malattia dalle mutazioni di FANCM.

Il primo studio è stato condotto dal dottor Massimo Bogliolo, del Centro per la Ricerca sulla Rete Biomedica delle Malattie Rare (CIBERER) e dell’Universitat Autònoma de Barcelona in Spagna, e pubblicato sulla rivista Genetics in Medicine. Bogliolo e colleghi hanno usato il sequenziamento genomico per analizzare le cellule derivate da tre pazienti che hanno avuto mutazioni nel gene FANCM.. Tuttavia, lo studio ha dimostrato che le perosne non mostravano anomalie al sangue o al midollo osseo, bensì cellule mutate per il tumore della testa e del collo. Inoltre, questi pazienti hanno avuto un’alta tossicità in risposta alla chemioterapia. Le mutazioni con perdita di funzione nel FANCM causano perciò una sindrome da predisposizione al cancro clinicamente distinta dall’anemia di Fanconi.

Il secondo studio, condotto da Javier Benítez, anche del CIBERER, comprendeva cinque donne con mutazioni bialleliche nel gene FANCM. Sostenendo i primi studi, Benati e colleghi hanno scoperto che le donne non sviluppavano l’anemia di Fanconi, mostravano un’alta predisposizione al cancro al seno e tossicità alla chemioterapia. Invece le mutazioni bialleliche nel gene FANCM causano un tipo di sindrome da predisposizione al cancro, piuttosto che l’anemia di Fanconi. Sulla base dei loro risultati, è stato consigliato un controllo dei pazienti con mutazioni del gene FANCM, dati la loro maggiore suscettibilità al cancro. Inoltre, avvertono che è necessario prestare attenzione quando si trattano questi problemi con la chemioterapia, poiché se il paziente presenta una mutazione biallelica per FANCM, questa potrebbe renderlo più vulnerabile agli effetti più marcati e tossici della stessa chemio.

Ben due studi postumi, invece, hanno presentato dati su come la mutazione di FANCM sia molto probabilmente legata allo sviluppo del tumore ovarico.  Una di esse, di tipo omozigote, è stata isolata in una donne con insufficienza ovarica primaria non legata ad alcuna sindrome conosciuta. L’altro studio, in base agli screening molecolari genomici su larga scala (GWAS), ha correlato il gene FANCM ad una elevata probabilità che esso sia coivolto nella comparsa di carcinomi ovarici primitivi. E’ curioso, invece, come un gruppo di ricerca italiano abbia trovata una correlazione fra mutazioni del gene FANCM ed i carcinoma mammario maschile, che è estremamente più raro di quello della donna, ma per il quale non si sono mai trovati nè cause responsabili, nè markers genetici propri.

Saranno necessari molti più dati , soprattutto sui meccanismi con cui òa proteina mutata FANCM causi la comparsa di tumori, ma ancora più intrigante sarà rispondere perchè essa esponga a maggiori effetti tossici dei farmaci antitumorali.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, Medico specialista in Biochimica Clinica

 

Letteratura selezionata

Bogliolo M et al. Genet Med. 2017 Aug 24.

Catucci I et al. Genet Med. 2017 Aug 24.

Slavin TP et al. Clinical Cancer Genomics Community Research Network (CCGCRN). Fam Cancer. 2017 Jul 8.

Neidhardt G et al. JAMA Oncol. 2017 Sep 1; 3(9):1245-1248.

Dicks E et al. Oncotarget. 2017; 8(31):50930-940.

Fouquet B et al. Elife. 2017 Dec 12; 6.

Silvestri V et al. Breast. 2017 Dec 26; 38:92-97.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 591 Articoli
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998. Specialista in Biochimica Clinica nel 2002. Dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hiopkins University, dal 2004 al 2008. Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata. Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sul sito salutesicilia.com.