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La leucemia mieloide acuta (LMA) è una neoplasia ematologica aggressiva caratterizzata dall’accumulo clonale di progenitori mieloidi immaturi, che porta a perdita cellulare con esito letale. Poiché la LMA risulta dall’accumulo di numerosi disturbi oncogeni, è una malattia complessa con eterogeneità genetica e clinica. CREB è un fattore di trascrizione che è stato implicato in un numerosi tumori, tra cui la leucemia. La sua iper-espressione contribuisce alla trasformazione delle cellule midollari. Il CREB è sovra-espresso a una frequenza più elevata nei pazienti affetti da LMA, e associato ad una ridotta sopravvivenza libera da eventi e ad un aumentato rischio di recidiva. Lo standard di terapia per la LMA negli ultimi 40 anni è stato la chemioterapia di combinazione “7 + 3”, con 7 giorni di citarabina più 3 giorni di antraciclina, seguita da chemioterapia di consolidamento o trapianto di midollo. Anche con la chemioterapia intensiva, la sopravvivenza globale a 5 anni è inferiore al 60% nei pazienti più giovani e inferiore al 10% nei pazienti anziani. Questo è il motivo per cui la terapia della LMA richiede farmaci più efficaci per sradicare la malattia. A tal fine, il team della professoressa Kathleen Sakamoto, della Divisione di Ematologia / Oncologia, Dipartimento di Pediatria, Stanford University di San Francisco, ha eseguito studi di relazione struttura-attività (SAR) su banche di composti chimici, per identificare un nuovo potenziale capostipite. Hanno identificato la niclosamide, un farmaco antielmintico orale approvato dalla FDA, usato in tutto il mondo per trattare le infestazioni da tenia negli ultimi 50 anni.

La niclosamide non è tossica nei mammiferi ed è ben tollerata negli esseri umani. Recenti studi hanno proposto che la niclosamide abbia attività antitumorale in diversi tipi di tumore, prendendo di mira molteplici vie di segnalazione tra cui NF-kB, Notch, β-catenina, mTORC1 e STAT-3. Infatti, proprio quest’anno sono stati condotti esperimenti da gruppi di ricerca indipendenti che dimostrano come la niclosamide prende di mira diverse vie di segnalazione cellulare legate all’espressione genica. Originariamente (nel 2010), la niclosamide dimostrò un effetto tossico sulle cellule staminali di leucemia mieloide cronica (LMC) con un sorprendente effetto quasi nullo sulle cellule staminali di soggetti normali. ll team, in questo studio, ha invece esaminato cloni cellulari della forma cronica. ll Dr. Chae, primo autore dello studio, spiega tutto: “Abbiamo esaminato gli effetti del niclosamide sulla vitalità cellulare delle cellule AML umane primarie. La niclosamide ha inibito significativamente la vitalità cellulare in modo dose-dipendente. Abbiamo quindi studiato gli effetti citotossici della niclosamide nelle normali cellule del midollo osseo. La formazione di colonie di cellule normali del midollo osseo non è stata significativamente inibita fino a 10 M di niclosamide (dosi da 18 a 36 volte più alte della finestra terapeutica). Quindi il farmaco non disturba le cellule midollari normali”.

“Abbiamo quindi pensato se la niclosamide potesse potenziare l’attività della chemioterapia. Le cellule HL60 sono state pretrattate con niclosamide per 3 giorni prima del trattamento con varie dosi di farmaci chemioterapici (citarabina, daunorubicina o vincristina) per altri 3 giorni. Il pre-trattamento delle cellule con niclosamide seguito da farmaci chemioterapici ha mostrato un effetto sinergico. Il trattamento sequenziale di combinazione di niclosamide e farmaci chemioterapici, ha significativamente ridotto la vitalità delle cellule rispetto ai singoli chemioterapici. Presi insieme, il nostro studio fornisce prove precliniche che supportano una possibile strategia di incorporazione di niclosamide come singolo agente o in combinazione con chemioterapia per il trattamento di pazienti con LMA. Inoltre, l’abbassamento della dose di chemioterapia utilizzata in combinazione con niclosamide potrebbe prevenire alcune delle note tossicità e complicanze a lungo termine osservate con la terapia AML. Ciò è particolarmente rilevante per i pazienti affetti da LMA nei paesi del terzo mondo, in cui l’assistenza di supporto è gravemente limitata. Pertanto, il nostro studio fornisce un approccio potenzialmente nuovo per il trattamento di pazienti affetti da LMA e necessita di ulteriori indagini negli studi clinici”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, Medico specialista in Biochimica Clinica.

Letteratura specifica

Chae HD et al. Oncotarget 2018; 9(4):4301-17.

Saygin C, Carraway HE. J Hematol Oncol. 2017; 10:93.

Chen W et al. Cell Signal. 2017; 41:89-96.

Dohner H et al. N Engl J Med. 2015; 373:1136-52.

Jin Y et al. Cancer Res. 2010; 70: 2516-27.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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