Malattie genetiche: SLA e Huntington sotto pressione per strappare una cura

Alcuni farmaci usati per curare il cancro potrebbero potenzialmente essere una terapia efficace per la malattia di Huntington, secondo una nuova ricerca condotta dalla Duke University School of Medicine a Durham, Carolina del Nord. Il dott. Albert La Spada, direttore del Center for Neurodegeneration and Neurotherapeutics, ha condotto lo studio con colleghi di diversi altri istituti. Tra questi, il Dipartimento di Neurobiologia della Duke University, l’Università della California a San Diego, il Salk Institute for Biological Sciences di La Jolla, CA, e la Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora, MD. Le loro scoperte sono state pubblicate sulla rivista Science Translational Medicine. La malattia di Huntington è una malattia ereditaria che porta alla degenerazione di alcune aree nel cervello. La condizione è progressiva e influenza il movimento, la cognitività e il comportamento. Non esiste una cura per la malattia di Huntington e nessuna terapia per arrestare o rallentare la sua progressione. Le persone con Huntington spesso muoiono entro 15 o 20 anni dalla diagnosi.

Una precedente ricerca del Dr. La Spada e dei suoi colleghi ha scoperto che un composto noto come KD3010, testato nel trattamento del diabete, era efficace nel ridurre la progressione della malattia. In parallelo, e quasi per caso, migliorava anche la funzione motoria e la neurodegenerazione in un modello murino della malattia di Huntington. Il nuovo studio esplora il trattamento dei topi con l’equivalente della malattia di Huntington con il bexarotene, un farmaco per i linfomi cutanei avanzati. I topi che i ricercatori hanno trattato con il bexarotene sono diventati più mobili, hanno mostrato segni di ripresa dalla neurodegenerazione e hanno vissuto più a lungo. Il Dr. La Spada osserva che i risultati dello studio non sono solo eccitanti perché il farmaco ha funzionato, ma anche a causa del modo in cui hanno funzionato. “Non è solo la risposta dai farmaci, ma le vie cellulari che questi farmaci stanno prendendo di mira”, afferma il dott. La Spada. “Questi segnali interni sono rilevanti per altre malattie neurodegenerative, e potenzialmente anche per il processo di invecchiamento, in aggiunta alla malattia di Huntington”.

Bexarotene e KD3010 funzionano attivando PPARδ, che è un recettore nucleare incaricato di mantenere la funzionalità dei neuroni. Lo fa mantenendo i mitocondri attivi e sani e consentendo ai neuroni di rimuovere le proteine ​​difettose. Sia i topi che gli umani con la malattia di Huntington hanno problemi con l’attivazione di PPARδ. Quando i ricercatori hanno trattato i topi con la malattia di Huntington con bexarotene o KD3010, hanno mostrato un miglioramento della salute dei mitocondri nei neuroni e un aumento della delezione delle proteine ​​danneggate. Anche se i risultati sono promettenti, non significano che gli individui con la malattia di Huntington dovrebbero immediatamente precipitarsi ad ottenere bexarotene o KD3010. Le dosi ottimali di bexarotene sono attualmente sconosciute e il farmaco causa significativi effetti collaterali ad alte dosi. KD3010, invece, è stato testato solo nel diabete di tipo 2. La ricerca futura dovrà prima determinare come questi farmaci potrebbero essere utilizzati negli esseri umani.

La compromissione della funzione mitocondriale e il misfolding  (cattivo ripiegamento) della proteina sono fattori che svolgono anche un ruolo vitale in altre malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Un gruppo guidato da scienziati del St. Jude Children’s Hospital e Mayo Clinic ha identificato un meccanismo biologico di base che uccide i neuroni nella SLA e in una malattia genetica correlata, la demenza fronto-temporale (FTD), riscontrata in alcuni pazienti affetti da SLA. I ricercatori sono stati guidati da J. Paul Taylor, presidente del Dipartimento di Biologia e Molecular Stology di St. Jude; e Rosa Rademakers, Ph.D., della Mayo Clinic di Jacksonville, in Florida. La mutazione causata dalla malattia identificata è la prima del suo genere, ha detto Taylor. A differenza di altre malattie genetiche, la mutazione non paralizza un enzima in un percorso normativo biologico. Piuttosto, la mutazione produce una versione anormale di una proteina coinvolta in un processo chiamato separazione di fase nelle cellule.

La separazione di fase è un meccanismo mediante il quale le proteine ​​si assemblano in gruppi organizzati, chiamati organelli senza membrana, necessari per le funzioni cellulari ordinate. I ricercatori hanno scoperto che la mutazione ALS/FTD produce una versione anormale di una proteina chiamata TIA1 che è un elemento costitutivo di tali organelli. Di conseguenza, nella SLA, le proteine ​​all’interno degli organelli accumulano e uccidono i neuroni che controllano i muscoli. In ulteriori esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che le mutazioni TIA1 si sono verificate frequentemente nei pazienti con SLA. Gli scienziati hanno anche scoperto che le persone portatrici della mutazione avevano la malattia. Quando gli investigatori hanno analizzato il tessuto cerebrale di pazienti con SLA deceduti con mutazioni, gli scienziati hanno rilevato un accumulo nei neuroni di organelli contenenti TIA1 chiamati granuli da stress. I granuli contenevano anche una proteina chiamata TDP-43, un altro componente la cui anomalia è stata implicata nel causare la SLA.

In studi in vitro ed esperimenti con cellule, i ricercatori hanno scoperto che la mutazione TIA1 fa sì che la proteina diventi più “appiccicosa”, ritardando il normale smontaggio dei granuli di stress, intrappolando così la TDP-43. I risultati offrono un percorso molto promettente per i primi trattamenti efficaci per ALS/FTD, ha detto Taylor. Gli attuali farmaci, che sono solo minimamente efficaci, cercano di migliorare la funzione dei neuroni già danneggiati. Tuttavia, i nuovi risultati suggeriscono la possibilità di trattamenti che potrebbero prevenire il danno neuronale, ripristinando il sano equilibrio della separazione di fase nelle cellule di persone con mutazioni ALS/FTD. Attualmente non esiste un trattamento efficace per ALS/FTD. Tuttavia, i ricercatori ritengono che la loro scoperta offra un promettente percorso per lo sviluppo di trattamenti per ripristinare la capacità dei neuroni di disassemblare gli organelli quando il loro scopo cellulare è terminato.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, Medico specialista in Biochimica Clinica.

 

Referenze scientifiche

Dickey AS et al., La Spada AR. Nat Med. 2016; 22(1):37-45.

La Spada AR. Autophagy. 2012 Dec; 8(12):1845-7.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2479 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it