Disturbo bipolare: è un cattivo uso del fosforo nel cervello?

Il disturbo bipolare (BD) – noto anche come disturbo maniaco-depressivo – colpisce circa 60 milioni di persone in tutto il mondo e il 2,5% degli adulti negli Stati Uniti. La stragrande maggioranza di questi casi è considerata grave. Le persone che vivono con BD sono influenzate da drastici cambiamenti nei livelli di umore e di energia in misura tale da interferire con le loro attività quotidiane. Le cause del BD rimangono sconosciute, ma precedenti ricerche sono state introdotte nel contesto genetico della malattia. Ad esempio, il gene che codifica per l’enzima cellulare fosfolipasi C- gamma1 (PLCγ1) è stato collegato al BD, sebbene fino ad ora il meccanismo esatto che causa il disturbo fosse sconosciuto. Una nuova ricerca dall’Istituto Nazionale Ulsan di Scienza e Tecnologia (UNIST), Corea del Sud, ha testato il ruolo della fosfolipasi Cγ1  nei topi, per cercare di spiegare il legame causale tra la proteina e il BD. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Molecular Psychiatry.

I ricercatori guidati da Pann-Ghill Suh, professore di Scienze Biologiche dell’UNIST, hanno incrociato topi geneticamente progettati per avere una deficienza di PLCγ1 nel loro proencefalo. Hanno quindi studiato ciò che accadeva nelle loro sinapsi (le estremità che facilitano il segnale elettrico tra due cellule cerebrali). Gli scienziati hanno notato una riduzione della trasmissione inibitoria e della plasticità sinaptica, cioè la capacità delle sinapsi di cambiare forma, funzione o forza nel tempo. Il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è un fattore di crescita che regola diverse funzioni cerebrali, tra cui la memoria e il comportamento. Il BDNF è cruciale nella formazione delle sinapsi e per fare ciò il suo recettore necessita della PLCγ1. Questo enzima scinde alcuni fosfolipidi delle membrane neuronali, generando due molecole chiamate “secondi messaggeri”. Uno è il DAG (diacil-glicerolo) che attiva delle proteina-chinasi (PKCs), enzimi che trasferiscono gruppi fosfato sulle proteine, modificandone la forma e la funzione riguardo al metabolismo, le proteine dello scheletro cellulare e la trascrizione genica. L’altro è IP3 (inositolo-trifosfato), un polifosfato che controlla i canali intracellulari degli ioni calcio.

In questo studio i deficit del BDNF hanno portato a uno squilibrio tra la trasmissione eccitatoria e inibitoria tra le sinapsi delle cellule cerebrali. Il risultato, come notato da Suh e dal team, era che i topi privi di PLCγ1 mostravano sintomi simili a quelli del BD, tra cui iperattività, ridotto comportamento ansiogeno, risposte di scatto anormalmente alte, sensazioni anormalmente elevate di piacere (iperedonia), fame eccessiva e difficoltà di apprendimento e memoria. I ricercatori hanno somministrato un trattamento farmacologico per BD a questi topi e questo ha ridotto i loro sintomi. Per riassumere, sembra esserci una reazione a catena neurochimica che porta alla malattia. Le sinapsi che non hanno abbastanza PLCγ1 non sono in grado di svolgere correttamente la loro funzione inibitoria nei neuroni eccitatori, perché anche il BDNF non funziona correttamente. Ciò causa una sproporzione tra sinapsi eccitatorie e inibitorie, portando infine a sintomi bipolari. Nel cervello, sinapsi eccitatorie e sinapsi inibitorie lavorano insieme per rimanere in equilibrio per una corretta neuro-trasmissione. Lo studio ha dimostrato che lo squilibrio tra questi due è una delle principali cause di vari disturbi neuro-psichiatrici e la disfunzione osservata nell’ippocampo dei pazienti BD.

Fino ad ora, sebbene il gene PLCγ1 fosse stato suggerito svolgere un ruolo nel disturbo bipolare, non era chiaro esattamente come la PLCγ1 influisse sulla segnalazione cellulare e su come causasse la malattia mentale. I risultati dello studio, quindi, forniscono la prova che PLCγ1 è fondamentale per la funzione sinaptica, la plasticità dei neuroni e che la sua perdita dal proencefalo si traduce in un comportamento maniacale. Notare che essa processa lipidi fosforilati (PIP-2), e che uno dei secondi messaggeri (IP3) è un derivato ricco di fosforo. L’altro secondo messaggero (DAG) attiva enzimi che trasferiscono fosforo sulle proteine. Quindi, nel complesso la base metabolica del disturbo bipolare potrebbe essere un anomalo trasferimento di ioni fosfato nei vari compartimenti cellulari. Questa ipotesi viene rafforzata da un altro studio genetico appena pubblicato, che ha esplorato l’associazione tra età di comparsa del BD ed il gene IMPA-2 (Tomioka Y et al. 2018). Questo codifica per un’enzima (Imp-2) che stacca gruppi fosforo dall’inositolo-1-fosfato, un diretto precursore di IP3.

Niente di strano, dunque, se con poco fosforo il cervello ricorda male, ma quando è maldistribuito non sa dove dividersi….

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci,PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni correlate

Hoseth EZ et al. Transl Psychiatry 2018 Mar; 8(1):55. 

Sani G et al. J Affect Disord. 2018 Feb; 232:341-348.

Tomioka Y et al. J Affect Disord. 2018; 232:229-36.

Nierenberg AA et al. Biol Psychiatry. 2018 Jan 10. 

Dandekar MP et al. Curr Drug Metab. 2017 Dec 27.

Yang YR et al. Mol Psychiatry. 2017; 22(10):1473-82.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it