Aneurisma dell’aorta: il primo gene ufficiale coinvolto

Un team interdisciplinare di ricercatori ha identificato un nuovo gene legato all’aneurisma dell’aorta umana. Combinando studi genetici completi sul moscerino della frutta (drosofila), ricerche di dati e analisi del tessuto aortico umano malato, i ricercatori hanno fatto luce su meccanismi non precedentemente noti per essere associati a questa malattia devastante. Lo studio è pubblicato sulla rivista Developmental Cell. Il dott. Hugo Bellen, professore di genetica e neurologia molecolare e umana presso il Baylor College of Medicine, guida un team per condurre schermi genetici nel moscerino della frutta per identificare i geni che causano neurodegenerazione nelle persone. Hanno identificato 165 geni, li hanno mappati e clonati. Uno citato qui, Ari-1, è uno di questi geni. L’interesse per questo gene deriva dal fatto che il team voleva indagare su una possibile connessione con il gene parkin, legato alla malattia di Parkinson. I geni Ari-1 e parkin sono correlati e le proteine ​​corrispondenti che producono sono enzimi che modificano chimicamente altre proteine, alterando le loro funzioni.

Lavorando con le mosche della frutta che trasportano le mutazioni di Ari-1, i ricercatori hanno esaminato i tessuti delle mosche alla ricerca di anomalie. Hanno scoperto che le cellule muscolari dei mutanti Ari-1 erano diverse dalle cellule normali. Le cellule muscolari normali hanno molti nuclei che sono distribuiti uniformemente nella cellula. D’altra parte, le cellule muscolari mutanti ari-1 mostrano un raggruppamento di nuclei simile a quello che si osserverebbe in un muscolo ferito o malato. I nuclei avevano anche forme anomale. Le normali cellule muscolari volanti mantengono i loro nuclei distribuiti uniformemente usando una rete di “ponti” proteici complessi, chiamati citoscheletri. Il citoscheletro è collegato a una matrice simile all’interno di ciascun nucleo (il nucleoscheletro) dal complesso della proteina LINC. Questa serie di connessioni proteiche non solo mantiene i nuclei nella loro corretta posizione, ma consente anche l’interno della cellula, compresi i nuclei, di rilevare i cambiamenti es. di tensione meccanica che si verificano nel loro ambiente esterno.

I mutanti di queste diverse proteine ​​sono noti per causare raqgruppamento nucleare. Pertanto, gli scienziati hanno testato se il complesso LINC fosse affetto da mutanti Ari-1 e hanno scoperto che i mutanti modificano la proteina Koi nel complesso LINC, in modo tale da sconvolgere il meccanismo che mantiene i nuclei in posizione. I ricercatori hanno trovato una connessione interessante tra le proteine ​​Ari-1 e Parkin. Le proteine ​​possono formare complessi con se stessi e tra loro e le funzioni di Ari-1 e Parkin si sovrappongono in una certa misura. Se manca Ari-1, Parkin può assumere la sua funzione, ma non così bene come Ari-1; la drosofila presenta un lieve difetto. Funziona anche nell’altro modo. Quando manca Parkin, Ari-1 può compensare la sua assenza in una certa misura. I ricercatori hanno cercato di collegare il gene Ari-1 a una condizione umana tramite GeneMatcher, uno strumento web sviluppato come parte del Baylor-Hopkins Center per la genomica mendeliana per i ricercatori sulle malattie rare.

Simile ai siti di incontri online che corrispondono alle coppie, GeneMatcher consente ai ricercatori di trovare altri che sono interessati agli stessi geni su cui stanno lavorando. GeneMatcher ha collegato il gruppo Bellen con il gruppo della dottoressa Dianna Milewicz, professore e vicepresidente della Genetica medica presso l’Health Science Center dell’Università del Texas presso la Houston McGovern Medical School. Milewicz è interessata a trovare nuovi geni legati agli aneurismi aortici. Il suo gruppo ha esaminato centinaia di famiglie con aneurismi aortici a esordio precoce, per cercare di trovare nuovi geni che potrebbero aiutare a valutare in anticipo il rischio della malattia. Gli aneurismi aortici sono condizioni potenzialmente fatali in cui le pareti dell’arteria principale del corpo, l’aorta, possono indebolirsi, rigonfiarsi e potenzialmente rompersi, una condizione fatale. I laboratori Bellen e Milewicz hanno quindi iniziato una collaborazione per esplorare una connessione tra Ari-1 umano (ARIH1) e aneurismi aortici.

Hanno identificato rare varianti di ARIH1 nei pazienti, associate ad aneurisma cerebrovascolare e aortico e hanno confermato che i campioni di tessuto aortico del paziente presentano nuclei di forma irregolare nella muscolatura liscia aortica. Inoltre, esperimenti di laboratorio che riducono l’espressione di ARIH1 in normali cellule lisce umane hanno portato i nuclei a cambiare la loro forma a quella osservata nei tessuti prelevati dai pazienti. Dato che il corretto rilevamento delle tensioni meccaniche che interessano l’aorta è importante per prevenire gli aneurismi, i ricercatori sostengono che i difetti nell’ARIH1 che portano all’interruzione dei meccanismi di rilevamento meccanico implicano l’ARIH1 nella malattia aortica e cerebrovascolare. Questo è il primo studio che implica direttamente un gene nella comparsa di aneurismi dell’aorta. L’ipotesi dell’ipertensione come causa primitiva della comparsa di aneurismi, che siano aortici o cerebrali, dunque va rivista nell’ottica di un meccanismo biologico più ampio.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Tan KL, Haelterman NA et al. Dev Cell. 2018 Apr 23; 45(2):226-244.

Balakrishnan M, Baylies MK. Dev Cell. 2018 Apr 23; 45(2):149-150.

Chen K, Lin G, Haelterman NA et al. Elife. 2016 Jun 25;5.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it