La malattia di Wilson: una sindrome genetica del metabolismo del rame

La malattia di Wilson: una sindrome genetica del metabolismo del rame

Introduzione

La malattia di Wilson (conosciuta anche come degenerazione epatolenticolare) è una malattia ereditaria autosomica recessiva del metabolismo del rame con eccessiva deposizione di rame nel corpo. Descritto per la prima volta da Kinnier Wilson nel 1912 come “progressiva degenerazione lenticolare” e cirrosi epatica, i recenti progressi hanno portato alla comprensione della patogenesi e della genetica molecolare di questa malattia. Le stime suggeriscono che circa 30 individui sono colpiti per milione di persone in tutto il mondo. La malattia di Wilson può presentarsi sintomaticamente a qualsiasi età, sebbene la maggior parte dei casi abbia un’età compresa tra i 5 e i 35 anni. La malattia di Wilson non curata è solitamente fatale in genere come conseguenza dei problemi epatici nella maggior parte dei casi. Nel 1993, il difetto genetico è stato identificato per il gene ATP7B sul cromosoma 13, che codifica per una proteina transmembrana ATPasi che trasporta il rame ed è espressa principalmente negli nelle cellule del fegato.

Il trasportatore ATP7B facilita l’omeostasi del rame attraverso l’incorporazione del rame in proteine ​​come la ceruloplasmina in condizioni normali, che viene poi secreta nel sangue. La ceruloplasmina è una glicoproteina sierica sintetizzata e secreta dal fegato. Quasi tutto il rame del corpo è legato alle proteine, mentre il rame libero è inevitabilmente tossico per le cellule attraverso la produzione di radicali liberi. La mancata incorporazione del rame nel ceruloplasmina provoca la sua riduzione sanguigna presente nella maggior parte dei pazienti con  la malattia. Il conseguente lento accumulo epatico di rame nel corso degli anni, produce un danno epatocellulare progressivo una volta superata la capacità di stoccaggio del fegato. Alla fine, il rame libero si riversa nella circolazione e si deposita in altri organi, inclusi cervello, occhi e reni. Presentazioni comuni per la malattia di Wilson sono con malattia del fegato o caratteristiche neuropsichiatriche. I pazienti asintomatici si trovano solitamente attraverso lo screening familiare.

Caratteristiche cliniche

La malattia di Wilson può presentarsi con una malattia epatica che varia su uno spettro che va da insufficienza epatica acuta, asintomatica con solo anomalie biochimiche, a cirrosi conclamata con decompensazione graduale da ipertensione portale progressiva e le sue complicanze associate. Alcuni pazienti possono avere anemia emolitica negativa (nonimmune) di Coombs con episodi transitori di ittero o emolisi di basso grado.

Le caratteristiche neurologiche presentano segni nel 40-50% dei pazienti con malattia di Wilson. Le principali manifestazioni neurologiche sono una sindrome distonica, tremore e atassia. Altre caratteristiche neurologiche comprendono disartria, perdita di saliva, disfagia, un tremore alare prossimale delle mani, distonia che porta a gravi contratture, emicranie e insonnia, spasticità e mancanza di coordinazione. Nei pazienti con malattia epatica avanzata, le manifestazioni neurologiche possono essere erroneamente diagnosticate come encefalopatia epatica. Questi possono essere sottili tra cui declino fisico generale, cambiamenti nel comportamento con perdita di inibizioni, ipersessualità e lieve deterioramento cognitivo. Altre manifestazioni psichiatriche comprendono la depressione, l’ansia e persino la psicosi evidente spesso mal diagnosticata come disturbo primario di salute mentale.

Diagnosi

Attualmente, la diagnosi della malattia di Wilson si basa su caratteristiche cliniche e una serie di test di laboratorio. La presenza di sintomi neurologici, anelli di Kayser-Fleischer e un basso livello di caeruloplasmina è solitamente sufficiente per confermare una diagnosi. Gli anelli di Kayser-Fleischer sono causati dalla deposizione di rame nella membrana di Descemet sulla superficie interna della cornea. Sono presenti nel 44-62% dei pazienti con malattia prevalentemente epatica al momento della diagnosi. Tuttavia, sono quasi universali nei pazienti con presentazioni neuropsichiatriche. Gli anelli Kayser-Fleischer hanno un aspetto bruno-dorato quando sono visibili all’ispezione diretta. L’attività sierica delle transaminasi è solitamente anormale in questa malattia, tranne che in età molto precoce. Il grado di elevata attività aminotransferasica può essere lieve per molti individui e non riflette la gravità della malattia del fegato. Un livello di ceruloplasmina inferiore a 0,2 g/l è stato considerato coerente con la malattia di Wilson e diagnostico in associazione con gli anelli di Kayser-Fleischer.

Nella malattia di Wilson, il rame totale nel siero (legato al rame e non legato alla ceruloplasmina) è generalmente diminuito in proporzione al diminuito ceruloplasmina nella circolazione, nonostante sia una malattia di sovraccarico di rame. Il rame sierico può essere entro i limiti normali in quelli con grave danno epatico. L’escrezione urinaria di rame nelle 24 ore è aumentata nella malattia di Wilson, riflettendo la quantità di rame privo di siero nella circolazione. Di conseguenza, può essere utile per diagnosticare la malattia di Wilson e per monitorare il trattamento. Tutti i pazienti con diagnosi di malattia di Wilson devono essere sottoposti a valutazione neurologica. Quelli con manifestazioni neuropsichiatriche dovrebbero essere consultati con un neurologo o uno specialista di disturbi del movimento, prima o subito dopo l’inizio del trattamento. Nella malattia di Wilson, la tomografia computerizzata del cervello mostrerà una maggiore densità intorno ai gangli della base, mentre la risonanza magnetica (RM) potrebbe essere più sensibile e di solito rivelerà iper-intensità nell’immagine RM pesata in T2 dei gangli della base.

Screening genetico

Tutti i parenti di primo grado di un paziente con malattia di Wilson di nuova diagnosi devono essere sottoposti a screening per la malattia di Wilson perché la probabilità di trovare un omozigote nei fratelli è del 25%. L’analisi genetica molecolare può essere utile per le famiglie in cui entrambe le mutazioni sono state identificate nel paziente indice, consentendo l’analisi molecolare per la stessa mutazione nei fratelli. Dove entrambe le mutazioni non sono state identificate, l’analisi degli aplotipi può essere utile per determinare se i fratelli del paziente indice hanno ereditato la stessa coppia di cromosomi. Il test genetico è l’unico metodo affidabile per separare l’eterozigote dai fratelli omozigoti.

Trattamento

La terapia farmacologica per la malattia di Wilson si concentra sul “decoppering” (rimozione del rame) tramite chelanti o sullo zinco che riduce l’assorbimento del rame intestinale, o entrambi. Questi trattamenti sono stati inizialmente riservati ai pazienti sintomatici poiché non erano disponibili test diagnostici per identificare la malattia presintomatica. Con i progressi della diagnostica, è stato riconosciuto che la morbilità e la mortalità significative possono essere prevenute trattando pazienti asintomatici. La malattia di Wilson rimase progressivamente fatale fino al 1951, quando il primo chelante dimercaprolo venne usato per via intramuscolare; era associato ad un’alta incidenza di effetti avversi che limitavano il suo uso terapeutico. Nel 1956, Walshe dimostrò i benefici del chelante di rame attivo per via orale, la penicillamina.

Nel 1969, il triennio fu reso disponibile come un chelatore alternativo, specialmente in coloro che non tollerarono la penicillamina. Il tetratiomolybdate di ammonio (ATM) è un altro chelante, usato dai veterinari per trattare l’avvelenamento da rame negli animali, dimostrato essere benefico nella malattia di Wilson. La penicillamina è stata la colonna portante del trattamento data la sua vasta esperienza di trattamento a livello mondiale. Vi sono numerosi e spesso gravi effetti collaterali legati alla penicillamina  che richiedono la sospensione in circa il 30% dei pazienti. Tuttavia, gli effetti avversi hanno portato ad un aumento del consumo di trientina come terapia primaria, dati favorevoli sull’efficacia e miglioramento dell’offerta di questo agente chelante. La trientina è stata introdotta in terapia stabilmente nel 1979 ed è fra le meno tossiche dei chelanti.

Lo zinco fu usato per la prima volta negli anni ’60 per trattare la malattia di Wilson. La sua modalità d’azione è attraverso l’inibizione dell’assorbimento del rame da parte della mucosa intestinale. Lo zinco induce la proteina metallotioneina nella mucosa intestinale, che ha una maggiore affinità per il rame (che per lo zinco) inibendo il suo assorbimento. Lo zinco è attualmente approvato per la terapia di mantenimento in coloro che sono già stati trattati inizialmente con penicillamina o trientina, sebbene sia stato usato come terapia di prima linea in pazienti presintomatici con uguale efficacia della penicillamina. La monoterapia di zinco (20-50 mg al giorno) sembra essere efficace e sicura nella malattia neurologica di Wilson e di conseguenza potrebbe avere un ruolo come terapia di prima linea in questo contesto.

Contributo della dieta

La terapia dietetica non è raccomandata come unica terapia. Alte concentrazioni di rame si trovano naturalmente in numerosi alimenti come cioccolato, crostacei, noci, soia, funghi, fegato e altre frattaglie. In genere sono meglio evitati, specialmente nel primo anno di trattamento per la malattia di Wilson. Si pensa che il ruolo della dieta sia stato sopravvalutato secondo alcuni autori, che consigliano di evitare solo molluschi e fegato da una dieta normale. Poiché lo stress ossidativo è provocato dal rame libero che si accumula negli organi, possono essere consigliati integratori a base di alcuni antiossidanti. I livelli di vitamina E sono solitamente bassi in questa malattia; pertanto integratori con N-acetilcisteina e / o vitamina E potrebbero essere utili per resistere al danno biologico indotto dai radicali liberi.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1561 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it