Parkinsonismo: arrivano le prime informazioni del processo

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Gli scienziati hanno ora identificato un processo cellulare difettoso che può essere comune a diverse forme di Parkinson. Questo processo coinvolge un gruppo di lipidi o molecole di grasso chiamate ceramidi, che si trovano nelle membrane cellulari e svolgono ruoli importanti nella loro funzione e struttura. Un articolo che è ora pubblicato sulla rivista Cell Metabolism descrive come il team – al Baylor College of Medicine di Houston, Texas – ha fatto la scoperta inaspettata in un modello di moscerino della frutta di una condizione genetica difettosa con sintomi simili al Parkinson. Precedenti studi hanno identificato i geni e i difetti delle cellule legati alla malattia di Parkinson e altri disturbi cerebrali con sintomi simili. I ricercatori suggeriscono che le ceramidi sono l’anello mancante fra Parkinson e parkinsonismi. Numerosi geni sono stati associati al morbo di Parkinson o alle malattie simili al Parkinson; tuttavia, c’è ancora poca comprensione di come questi geni causino queste condizioni. Ci sono circa 10 milioni di persone in tutto il mondo con il morbo di Parkinson, con circa 1 milione di abitanti negli Stati Uniti. Mentre la malattia colpisce soprattutto dopo i 50 anni, esiste una forma chiamata Parkinson a esordio precoce che si sviluppa nelle persone più giovani.

La malattia di Parkinson colpisce i movimenti e peggiora nel tempo. I suoi sintomi tipici includono tremori, rigidità muscolare e lentezza. Può anche presentare sintomi non motori, come interruzione del sonno, depressione, ansia e affaticamento. La malattia si sviluppa a causa della distruzione delle cellule nervose, o dei neuroni, in una parte del cervello che controlla il movimento. Le cellule producono una sostanza chimica chiamata dopamina che trasporta messaggi tra il cervello e il resto del corpo che sono importanti per il controllo del movimento. Il parkinsonismo è un termine generale per le condizioni che producono sintomi simili a quelli del Parkinson, in particolare la lentezza del movimento o la bradicinesia, che è la caratteristica principale. La malattia di Parkinson è la causa più comune di parkinsonismo. Lo studio è iniziato con la ricerca sul gene umano PLA2GA6. È noto che le mutazioni del gene causano il parkinsonismo e altri disturbi che comportano la perdita del tessuto cerebrale. Precedenti studi hanno dimostrato che il gene contiene istruzioni per creare un enzima chiamato fosfolipasi A2. L’enzima agisce sui fosfolipidi, un gruppo di grassi noti per essere componenti importanti del sistema nervoso.

Per studiare gli effetti del PLA2GA6 nelle cellule, i ricercatori hanno usato un modello di parkinsonismo del moscerino della frutta che si ottiene facendo tacere iPLA2-4A, che è l’equivalente al gene umano. Le mosche che mancavano del gene vivevano un terzo fino a quando le mosche normali e le loro cellule mostravano caratteristiche simili a quelle delle cellule umane con mutazioni PLA2G6. I ricercatori hanno anche confermato, in linea con studi precedenti, che le mosche mutanti giovanili erano in buona salute, ma svilupparono gradualmente la neurodegenerazione con l’invecchiamento. Hanno anche scoperto che la mancanza del gene aveva altri due effetti nelle mosche: impiegavano più tempo per riprendersi dagli impatti fisici, e mostravano anche problemi progressivi con risposta visiva. Entrambi gli effetti suggerivano carenze del sistema nervoso. Quando hanno esaminato i neuroni negli occhi del mutante vola con microscopi elettronici, gli scienziati hanno scoperto che le loro membrane contenevano “inclusioni” o grumi anomali che non erano presenti nelle mosche normali. Hanno anche trovato diverse altre anomalie, tra cui i mitocondri malformati e i lisosomi anormalmente grandi. I mitocondri sono compartimenti all’interno delle cellule che producono energia per la cellula. Anomalie nei mitocondri si trovano spesso nella malattia di Parkinson.

I lisosomi sono un altro tipo di compartimento all’interno delle cellule che fungono da centri di riciclaggio per materiali cellulari usurati, incluse le membrane. Osservando questi risultati tutti insieme, indicano che il gene iPLA2-4A è importante per mantenere la corretta struttura e forma della membrana. I ricercatori hanno ipotizzato che, poiché il gene iPLA2-4A fornisce istruzioni per creare l’enzima che agisce sui fosfolipidi, potrebbero trovare problemi con i fosfolipidi nelle mosche senza il gene. Tuttavia, con loro sorpresa, i ricercatori non hanno trovato quello che si aspettavano. I fosfolipidi nelle mosche mutanti si comportavano normalmente. Quindi, hanno rivolto la loro attenzione ad altri lipidi, e questo è il momento in cui hanno notato livelli anormalmente alti di ceramidi nei file che mancavano del gene iPLA2-4A. Hanno poi dato ad alcune delle mosche mutanti, inibitori della produzione di ceramide. Il team ha scoperto che, rispetto alle mosche mutanti non trattate, le mosche mutanti trattate avevano non solo livelli inferiori di ceramidi nelle loro cellule, ma hanno anche mostrato sintomi ridotti di neurodegenerazione e diverse altre carenze del sistema nervoso. Le loro cellule avevano anche meno anomalie nei loro lisosomi.

Ulteriori indagini hanno rivelato che il problema risiede nel recupero e nel riciclaggio dei lipidi nelle ceramidi. Un altro componente cellulare chiamato retromero trova ed estrae i lipidi, prima che entrino nei lisosomi per il riciclo e li invia alle membrane. Se i lipidi non vengono estratti, finiscono per essere riciclati per produrre più ceramide. Se il retromero non funziona correttamente, le ceramidi aumentano causa rigidità delle membrane cellulari. Questo instaura un circolo vizioso che disabilita ulteriormente il retromero, innalzando ulterioriormente i livelli di ceramide. Alla fine, questa uccide il neurone. In un’altra parte dello studio, il team ha confermato che le mosche mutanti avevano livelli più bassi di proteine retromeriche chiamate VPS35 e VPS26. Nelle mosche normali, queste si attaccano alla proteina iPLA2-4A e aiutano a stabilizzare la funzione retromerica. Altri esperimenti hanno dimostrato che il miglioramento della funzione retromerica ha ridotto i difetti osservati nei moscerini della frutta mutante che mancavano del gene iPLA2-4A. È interessante notare che le mutazioni nel gene Vps35 causano anche la malattia di Parkinson. I ricercatori hanno replicato i risultati utilizzando cellule cerebrali animali cresciute in laboratorio. Hanno così scoperto che alti livelli di una proteina alterata nel cervello nella malattia di Parkinson, chiamata alfa-sinucleina, causa anche disfunzione del retromero, lisosomi di grandi dimensioni e aumenti nei livelli di ceramide.

I ricercatori suggeriscono che le loro scoperte rivelano le basi di altri tipi di parkinsonismo, per i quali non si conoscono i meccanismi. Questo implica che si potranno sviluppare farmaci adatti al parkinsonismo, per il quale le terapie convenzionali del Parkinson sono efficaci solo in un quarto dei casi.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Kim MJ et al. Hum Mol Genet. 2018 Jun; 27(11):1972-1988.

Brodowicz J et al. Neurotox Res. 2018 Feb; 33(2):474-484.

Chouhan AK et al. Acta Neuropathol Commun. 2016; 4(1):62. 

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1071 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it