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Lupus: le prospettive di terapia specifica si allargano sul rene

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia cronica che causa infiammazione e danni ai tessuti. Il lupus può coinvolgere molti organi e sistemi e ha una prognosi infausta. È uno di un grande gruppo di condizioni chiamate disturbi autoimmuni, che si verificano quando il sistema immunitario attacca i tessuti e gli organi del corpo. L’interferone di tipo I (IFN-I), una proteina chiave che regola l’attività del sistema immunitario, ha un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione del LES. Il siero IFN-I e l’espressione di più geni stimolati con IFN-I (ISG) nei macrofagi del sangue periferico (PBMC) sono elevati nel LES e associati all’attività della malattia. Gli studi clinici hanno rivelato che le terapie di targeting con IFN-I sono più efficaci nei pazienti con alta espressione di ISG. Nonostante questa informazione, la causa esatta di SLE rimane poco chiara, in particolare in termini di coinvolgimento dell’enzima guanosina monofosfato ciclico (GMP) – AMP sintasi (cGAS) e dello stimolatore dei geni dell’interferone (STING).

Ricercatori dell’Università di Osaka hanno chiarito la fisiopatologia del lupus eritematoso sistemico utilizzando campioni di pazienti, con un sistema di reporter basato su cellule che consente misurazioni altamente sensibili di bioattività per IFN-I e attività di induzione di geni sensibili all’interferone (ISG). La bioattività dell’IFN-I e le attività di siero che inducono l’ISG, sono risultate più elevate nei pazienti con LES. Il blocco di questi meccanismi può essere un obiettivo terapeutico promettente per il LES. Inoltre, il team ha dimostrato che i livelli di bioattività dell’IFN-I e l’attività di induzione dell’ISG erano associati all’attività della malattia. I livelli di DNA a doppio filamento (dsDNA) e le vescicole di derivate dall’apoptosi (AdMV) dal siero di pazienti con lupus, avevano un’alta attività di induzione di ISG che era diminuita nelle cellule con STING inattivo. Sulla base delle loro scoperte, il team crede che sia promettente mirare al percorso cGAS-STING per il trattamento del LES.

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Cellule speciali chiamate podociti aiutano i reni mentre puliscono il sangue e bilanciano i livelli di liquidi corporei. I podociti filtrano il sangue mentre passa attraverso le proiezioni del piede delle cellule cui sono chiamati, intrecciati come le dita delle mani giunte. Il danno dei podociti, indicato da proteinuria o presenza di proteine nelle urine, è un sintomo comune di malattie autoimmuni tra cui il lupus, e malattie non-immuni e può portare a insufficienza renale che richiede dialisi o trapianto d’organo. In un articolo di ricerca pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, un team di scienziati guidati da George C. Tsokos, MD, Capo della Divisione di Reumatologia del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), descrive come la sovra-espressione di una proteina di regolazione immunitaria chiamata CaMK4 può distruggere la struttura e la funzione dei podociti. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che l’inibizione della CaMK4 può prevenire e persino invertire il danno dei podociti nei topi predisposti al lupus.

Lavorando su topi che sviluppano spontaneamente il lupus, il team ha bloccato gli effetti deleteri del CaMK4 sui podociti somministrando un inibitore direttamente alle cellule. I podociti mantenevano la loro struttura e funzione nei topi inclini al lupus. Infatti, l’inibitore enzimatico ha prevenuto il danno ai podociti nei topi con malattia autoimmune e il danno al podocita nei topi iniettati con Adriamicina. Questo farmaco della chemio è noto per causare danni ai reni; la scoperta che preservando la struttura e la funzione dei podociti attraverso l’inibizione di CaMK4 inibisce i complessi immunitari infiammatori inverte il dogma classico, accettato negli ultimi 60 anni, che l’infiammazione provoca danni al rene. Solo se i podociti sono danneggiati possono essere depositati i complessi immunitari. Successivamente, il Dr. Tsokos e colleghi vorrebbero saperne di più sul processo, soprattutto se inibendo la CaMK4 si possa invertire il danno dei podociti nelle fasi tardive della malattia.

Vista la novità dei loro dati, sperano anche di avviare una sperimentazione clinica.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Maeda K et al., Tsokos GC. J Clin Invest. 2018 Jul 9.

Kato Y, Park J et al. Ann Rheum Disease 2018 Jun 26.

Wang J et al., Shen N. Arthritis Rheumatol. 2018 May 27.

Yan N. J Interferon Cytokine Res. 2017; 37(5):198-206.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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