Riparo della mielina: manipolare gli enzimi del DNA è la chiave

Riparo della mielina:

Oltre a fornire nuovi spunti sul ruolo del PRMT5 nello sviluppo del sistema nervoso centrale, la ricerca è anche un passo importante verso il miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con tumori maligni che devono essere trattati con inibitori del PRMT5. Nel sistema nervoso, la mielina è prodotta da cellule gliali chiamate oligodendrociti. I ricercatori sanno che questi oligodendrociti mielinici sono cellule progenitrici formate, ma si capisce poco dei meccanismi molecolari alla base della loro generazione. Ora, i ricercatori presso l’Advanced Science Research Center (ASRC) del Graduate Center della City University di New York hanno compiuto un passo importante verso l’identificazione di questi meccanismi. La Dr.ssa Patrizia Casaccia e colleghi hanno dimostrato che la proteina PRMT5 controlla le molecole che impediscono o promuovono l’espressione dei geni coinvolti nella sopravvivenza degli oligodendrociti e della produzione di mielina. PRMT5 è un enzima che catalizza la metilazione dell’istone H4 associato al DNA, un processo che sembra fondamentale per la mielinizzazione nello sviluppo embrionale.

L’inibizione farmacologica di PRMT5, il targeting genetico mediante metodica CRISPR o l’ablazione genetica della proteina riducono la sopravvivenza dipendente dal regolatore genetico p53, alterando la differenziazione ma non la duplicazione cellulare. Una diminuzione della metilazione dell’istone H4 è seguita da un aumento dell’acetilazione nucleare di H4, che cambia completamente l’espressione genica. Quando è presente PRMT5, le cellule progenitrici sono in grado di specializzarsi e diventare produttrici di mielina. Quando manca la funzione PRMT5, le cellule si suicidano essenzialmente prima di completare la transizione verso le cellule che formano la mielina. La Dr.ssa Casaccia dice che il risultato è importante sia dal punto di vista dello sviluppo che della traduzione. Non solo consentono una migliore comprensione della formazione della mielina e possibilmente la sua riparazione una volta danneggiati, ma mettono in guardia dai potenziali effetti tossici degli inibitori PRMT5 che vengono usati per trattare alcuni tipi di cancro.

La Dott.ssa Antonella Scaglione, autrice principale, commenta: “Un passo logico successivo è stato quello di provare a determinare come, in assenza o malfunzionamento del PRMT5, potremmo aiutare le cellule progenitrici a differenziare e creare mielina. Siamo stati in grado di identificare i modi per salvare il processo di differenziazione dei progenitori oligodendrociti privi di PRMT5″. La Dr.ssa Casaccia e colleghi avevano precedentemente fatto un’importante scoperta sui segnali che interrompevano la formazione della mielina. Gli enzimi nucleari chiamati KAT (lisina acetiltransferasi) svolgono questi segnali nella cromatina e nel presente studio, i ricercatori hanno dimostrato che il blocco dei KAT favorisce la produzione di mielina e ha superato l’effetto degli inibitori del PRMT5. Questa scoperta ha importanti implicazioni per i pazienti con tumori maligni trattati con inibitori PRMT5. Ora, i ricercatori si stanno concentrando su come possono creare condizioni favorevoli agli oligodendrociti mielinici, oltre a trovare nuovi approcci rigenerativi per il trattamento delle lesioni cerebrali. Il principale, ovviamente sarebbe la sclerosi multipla.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Scaglione A et al., Casaccia P. Nat Commun. 2018 Jul 19; 9(1):2840.

Gerhart SV et al., Barbash O. Sci Rep. 2018 Jun 26; 8(1):9711.

Chiang K, Davies CC. Mol Cell Oncol. 2018 Mar 7;5(3):e1441628.

Casaccia P, Corfas G. Dev Neurobiol. 2018 Feb;78(2):65-67.

Moyon S et al., Casaccia P. Cell Rep. 2016 Apr 26;15(4):748-760.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1561 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it