Malattie neuro-genetiche: SLA, atassia e simili hanno basi comuni

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Esistono pochi trattamenti per le malattie neurodegenerative che privano progressivamente la capacità di una persona di muoversi e pensare, tuttavia i risultati di un nuovo studio potrebbero potenzialmente aprire ulteriori approcci per l’esplorazione. Gli scienziati della University of Utah Health riportano per la prima volta che una proteina, chiamata Staufen1, si accumula nelle cellule di pazienti affetti da atassia degenerativa o sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come malattia di Lou Gehrig. La deplezione della proteina dai topi affetti ha migliorato i sintomi inclusa la funzione motoria. Questi risultati suggeriscono che il targeting Staufen1 (STAU1) potrebbe avere un potenziale terapeutico nelle persone. In precedenza, i ricercatori non avevano considerato Staufen1 un colpevole della malattia neurodegenerativa finché non hanno scoperto la sua associazione con l’atassia, una condizione rara che causa ai pazienti la perdita del controllo del movimento. Hanno scoperto che Staufen1 lega Ataxin2, una proteina che è sia responsabile dell’atassia genetica spino-cerebellare di tipo 2 (SCA2) che un fattore di rischio per la SLA. STAU1 è una proteina multifunzionale coinvolta nella regolazione del metabolismo dell’RNA, ma anche nel trasporto di RNA messaggero (mRNA) nei dendriti neuronali e in altre cellule nei vertebrati. STAU1 insieme a TDP-43 e FMRP (la proteina dell’X-fragile) è coinvolto nel trasporto di particelle ribonucleoproteiche nei dendriti neuronali.

Staufen è stato scoperto per la prima volta nel moscerino della frutta ed è stato studiato per 30 anni, ma non è mai stato collegato a nulla relativo alla malattia. Poiché le mosche con una completa assenza di Staufen erano vitali, ma non potevano generare prole fertile, i geni di questa classe sono stati battezati “senza nipote” e dati nomi di linee nobili europee estinte (Staufen, Tudor, Valois, Vasa, ecc.). Successivamente, Staufen è stato identificato in cellule di mammifero, localizzate in granuli di RNA sotto stress cellulare, e implicate in un numero di funzioni correlate all’RNA come il trasporto e la degradazione dell’mRNA. Le proteine mutanti di poli-glutammina sono state associate a disfunzione nel proteosoma e nel sistema autofagico. La disfunzione è associata a molte malattie neurodegenerative tra cui la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la malattia di Huntington (HD) e i disturbi dello spettro autistico (ASD). Stimolare l’autofagia è vantaggioso per l’HD, la demenza frontotemporale (FTD) con SLA e i modelli di malattia autistica. In questa nuova ricerca, il team ha stabilito una funzione per STAU1 nella regolazione dell’abbondanza di trascritti di mRNA, in un modo che imita i difetti osservati nei modelli cellulari e animali SCA2.

Nella SCA2, STAU1 non è distrutto (proteolisi) tramite il proteasoma, come ci si potrebbe attendere di regola, ma è eliminato se le cellule cerebrali vengono indotte ad attivare l’autofagia. A partire dalle 12 settimane di età, i topi si sono comportati significativamente meglio con un test delle prestazioni del rota-rod, misurando il tempo che gli animali potevano camminare o correre su un’asta rotante in accelerazione. Inoltre, l’espressione di una manciata di proteine che era diminuita nelle cellule cerebrali durante la malattia è tornata a livelli quasi normali. “Questa è una strada completamente nuova per pensare alle malattie neurodegenerative”, afferma il dott. Stefan Pulst, MD, presidente di Neurologia presso University of Utah Health e caporicerca dello studio. “Una proteina che non era mai stata conosciuta per essere coinvolta nella neurodegenerazione, ora è un grande bersaglio per i trattamenti farmacologici, una scoperta davvero inedita. Nelle indagini future il nostro team si concentrerà sulla determinazione se i farmaci o le terapie che riducono Staufen1 potrebbero essere sviluppati come trattamenti per diverse malattie. SCA2 può essere la prima malattia nota di poliglutammina che – almeno in parte – può essere considerata una malattia da iper-assemblaggio dei granuli di RNA stress”. Infatti, la proteina si accumula con Ataxina2, altre proteine ed RNA in gruppi densi chiamato granuli di stress, un segno distintivo di atassia, SLA e altre condizioni come la demenza frontotemporale.

Quando STAU1 è stato eliminato dai topi con atassia, non solo migliorava la patologia della malattia ma anche liberava le cellule dai granuli di stress. Mentre il ruolo preciso dei granuli di stress è ancora un’area di studio intensiva, si ritiene che aiuti le cellule a fronteggiare lo stress causato da tossine o da determinate condizioni patologiche, spiega il co-autore Daniel Scoles, PhD, professore associato di Neurologia. Una funzione potrebbe essere quella di impedire che le proteine vengano prodotte in condizioni non ottimali. I risultati collegano STAU1 al concetto emergente che le malattie neurodegenerative sono collegate a malfunzionamenti nel modo in cui le cellule affrontano lo stress cellulare. Oltre a queste applicazioni, la biologia di Staufen1 potrebbe rivelare nuovi indizi sulla malattia neurodegenerativa. Una delle implicazioni, è che le terapie mirate a Staufen1 potrebbero funzionare contro una serie di disturbi in cui emergono i granuli di stress, anche se resta da stabilire se gli stessi aggregati portano alla malattia. STAU1 può offrire bersagli unici per piccole molecole e oligonucleotidi antisenso. Invece di puntare ai livelli di espressione di STAU1, potrebbe essere possibile anche indirizzare l’interazione di STAU1 con target specifici di RNA.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Li PP, Sun X et al. Ann Neurol. 2016; 80(4):600-15.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it