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Diabete autoimmune (DM tipo 1): focus su gestione e prevenzione

Il diabete di tipo 1 è una patologia cronica, autoimmune, nella quale il pancreas non è più in grado di produrre l’insulina

Rappresenta circa il 10% dei casi di diabete. È detto anche diabete giovanile o insulino-dipendente, in quanto insorge, di solito, in giovane età e l’unico trattamento possibile è quello con insulina. Si tratta di una patologia di origine autoimmune, cioè dipendente da un’alterazione del sistema immunitario, che comporta la distruzione di cellule dell’organismo riconosciute come estranee e verso le quali vengono prodotti degli anticorpi (autoanticorpi) che le attaccano. Nel caso del DT1, vengono distrutte le cellule del pancreas che producono insulina (cellule beta). Si sviluppa in genere durante gli anni dell’adolescenza, ma può comparire anche in bambini piccolissimi (perfino neonati) o in giovani adulti e dura tutta la vita. In Italia le persone con diabete tipo 1 (DT1) sono circa 300.000 e l’incidenza di questa condizione è in aumento in tutto il mondo. L’insulina è l’ormone che regola i livelli di glucosio (zucchero) nel sangue e, come una chiave che apre una porta, ne permette l’ingresso nelle cellule per essere utilizzato come fonte di energia. Il principale segno del DT1 è, perciò, l’eccesso di glucosio nel sangue (iperglicemia).

Eziologia

Il diabete tipo 1 (DT1) è una patologia che dipende da una complessa interazione tra fattori genetici e ambientali e per la quale non sono state ancora individuate con certezza le cause scatenanti. Questi i principali fattori di rischio.

  • Fattori genetici – La presenza di alcuni geni aumenta il rischio di sviluppare il DT1 e nella stessa famiglia possono esserci più persone affette da questa condizione.
  • Fattori geografici – L’incidenza di DT1 all’interno della popolazione aumenta man mano che ci si sposta dall’Equatore: l’incidenza più alta si registra nei Paesi del nord Europa (es. Finlandia), con l’eccezione della Sardegna che presenta una delle incidenze più alte del mondo.
  • Fattori infettivi – L’esposizione ad alcuni virus (Epstein-Barr, coxsackievirus B4, cytomegalovirus, morbillo, parotite, influenza), in chi è geneticamente predisposto, può scatenare la risposta autoimmunitaria contro il pancreas.
  • Fattori dietetici – Alcuni elementi della dieta neonatale, come consumare troppo precocemente il latte di mucca o i cereali prima dei tre mesi di vita, potrebbero aumentare il rischio di sviluppare il DT1 negli individui geneticamente predisposti.

L’ipotesi, quindi, è che, attraverso la trasmissione di geni che interessano la risposta immunitaria, si trasmetta una “predisposizione alla malattia” che, in corso di una banale risposta a comuni agenti infettivi o dietetici, causa una reazione verso le cellule beta del pancreas, che vengono distrutte. A seguito di tale reazione, l’insulina non può più essere prodotta e si scatena la malattia diabetica. Nel bambino i sintomi di esordio del diabete tipo 1 (DT1) possono essere improvvisi e, a volte, drammatici, perché le cellule beta-pancreatiche vengono distrutte molto velocemente, causando il rapido aumento dello zucchero nel sangue (iperglicemia) e la perdita di zucchero con le urine (glicosuria). In questo caso l’esordio avviene molto spesso con la cosiddetta “chetoacidosi” che può portare al coma (vedi complicanze). Nell’adolescente e nell’adulto, invece, i sintomi di esordio possono essere più graduali, perché la distruzione delle cellule beta avviene più lentamente.

Sintomatologia clinica

I sintomi caratteristici del DT1 all’esordio sono:

  • sete intensa e frequente bisogno di urinare, soprattutto la notte
  • perdita di peso rapida, anche se può aumentare il senso della fame
  • stanchezza

In caso di chetoacidosi:

  • offuscamento della vista 
  • perdita di concentrazione
  • respiro pesante e faticoso
  • alito acetonemico (con odore di mele marce o vinoso)
  • nausea e vomito
  • dolori addominali
  • sonnolenza fino alla perdita di coscienza (coma chetoacidosico)

Il diabete tipo 1 (DT1) può dare luogo a numerose complicanze a breve e a lungo termine.

Complicanze a breve termine

Si tratta di complicanze che possono comparire acutamente sin dagli esordi della malattia e, comunque, per tutto il suo decorso e che possono portare a gravi conseguenze se non adeguatamente trattate.

  • Chetoacidosi diabetica
    A causa della mancanza di insulina, che può essere considerata come una chiave d’ingresso, lo zucchero non può entrare nelle cellule per essere utilizzato come fonte di energia. Le cellule, quindi, cominciano a utilizzare i grassi a scopo energetico, provocando la formazione di sostanze tossiche per l’organismo: i chetoni (chetoacidosi diabetica). Questo può essere il sintomo di esordio, ma si può presentare anche come complicanza dell’iperglicemia durante il decorso della malattia.
    Per accertare la chetoacidosi è necessario ricercare la presenza di chetoni nelle urine, utilizzando apposite strisce reattive. Se i chetoni sono presenti in grande quantità, va informato subito il medico.
  • Ipoglicemia
    La complicanza più temibile nelle persone con DT1 è l’ipoglicemia, cioè l’improvviso calo degli zuccheri nel sangue, con glicemia inferiore a 70mg/dl, dovuto a un’eccessiva dose di insulina o a un pasto inadeguato rispetto all’insulina somministrata o a uno sforzo fisico eccessivo e non accompagnato dall’assunzione di zuccheri. I sintomi dell’ipoglicemia possono comparire anche in presenza di valori un po’ più elevati, qualora si verifichi un rapido abbassamento della glicemia stessa.

Sintomi dell’ipoglicemia sono: sudorazione, tremore, irritabilità, senso di fame, palpitazioni, confusione e debolezza. In questa fase lo stesso paziente può porre fine alla sintomatologia, assumendo zucchero o un bicchiere di una bevanda zuccherata.
La glicemia va valutata dopo circa 15 minuti, assumendo nuovamente zuccheri fino a quando non si raggiunga un valore di 100mg/dl. Se non si interviene subito, i sintomi possono peggiorare fino alla perdita di coscienza, alle convulsioni e al coma. In tal caso è necessario che un’altra persona somministri una fiala di glucagone, un ormone che causa l’aumento rapido dello zucchero nel sangue.

  • Iperglicemia
    La glicemia può salire in modo eccessivo per un pasto troppo abbondante o inadeguato rispetto alla dose di insulina somministrata o per una malattia concomitante (come l’influenza) o per aver saltato la terapia.

I sintomi dell’iperglicemia sono: necessità di urinare di frequente, sete intensa, secchezza della bocca, stanchezza, vista annebbiata, difficoltà di concentrazione. Se sono presenti questi sintomi, è importante controllare subito la glicemia ed effettuare una somministrazione extra di insulina, secondo quanto consigliato dal diabetologo. Se la glicemia permane stabilmente al di sopra dei 250mg/dl, è necessario controllare anche la presenza o meno di chetoni nelle urine, utilizzando le apposite strisce reattive. In presenza di chetonuria o di glicemia persistentemente elevata è necessario avvertire immediatamente il dottore.

  • Chetoacidosi diabetica
    Se le cellule dell’organismo non possono utilizzare come fonte di energia il glucosio, cominciano a bruciare i grassi e questo provoca la formazione di chetoni, sostanze tossiche per l’organismo. Questo può far comparire i seguenti sintomi: nausea e vomito, dolori addominali, alito acetonemico (con odore di mele marce). Nel sospetto di questa condizione, è necessario ricercare la presenza di chetoni nelle urine, utilizzando le apposite strisce reattive. Se presenti in grande quantità, ne va informato subito il medico.

Complicanze a lungo termine

Il diabete può dare complicanze a livello di diversi organi e distretti del corpo nel corso degli anni. Il rischio di sviluppare queste complicanze, che possono essere gravemente invalidanti o addirittura mortali, può essere minimizzato mantenendo costantemente un buon controllo della glicemia.

  • Malattie cardiovascolari – il diabete aumenta molto il rischio di angina, infarto, ictus, arteriosclerosi a livello delle arterie delle gambe
  • Neuropatia – il diabete danneggiando i piccoli vasi che portano nutrimento ai nervi, in particolare a quelli degli arti inferiori, provoca un danno a carico dei nervi stessi che si manifesta con formicolii, dolori a carattere urente, riduzione della sensibilità alle dita dei piedi, poi a tutto il piede e alla gamba. A livello dell’apparato digerente, possono comparire alterazioni dell’alvo (diarrea o stipsi), nausea e vomito; negli uomini può provocare impotenza erettile
  • Nefropatia – il diabete può danneggiare anche i vasi sanguigni presenti nei reni e che hanno la funzione di filtrare l’urina per depurare l’organismo delle sostanze di scarto. Questo provoca la perdita progressiva della funzionalità renale, inducendo un grado crescente di insufficienza renale, fino alla perdita completa di funzione. Il diabete è tra le principali cause di insufficienza renale terminale che rende necessario il ricorso alla dialisi (o al trapianto renale)
  • Complicanze oculari – il diabete può danneggiare i piccoli vasi della retina, la parte posteriore dell’occhio che permette la visione, e può quindi provocare la perdita progressiva della vista, fino alla cecità. La retinopatia rappresenta la maggiore causa di cecità in soggetti in età lavorativa nei paesi industrializzati. Le persone con diabete sono più esposte anche al rischio di sviluppare cataratta e glaucoma
  • Amputazioni – il diabete può danneggiare i nervi e i vasi degli arti inferiori; questo espone al rischio di gravi infezioni che possono partire anche da piccole ferite, indotte da scarpe stette o dall’uso di forbici infette per la pedicure. Se non trattati adeguatamente e tempestivamente questi piccoli focolai di infezione, possono espandersi, portare alla cancrena e alla necessità di amputare le dita o il piede o la gamba.

Diagnostica clinica

Si fa attraverso gli esami del sangue e delle urine. I test principali sono:

  • controllo della glicemia (glicemia uguale o maggiore di 200mg/dl, in qualunque momento della giornata, associata ai sintomi del diabete oppure, nei casi dubbi, glicemia a digiuno uguale o maggiore di 126mg/dl)
  • glicosuria (presenza di zucchero nelle urine)
  • chetonuria (presenza di chetoni nelle urine)
  • dosaggio del peptide C nel sangue, per valutare quanta insulina è ancora presente in circolo
  • autoanticorpi nel sangue (anti-insulina, anti-decarbossilasi dell’acido glutammico – anti GAD, anti-proteina IA-2), per confermare la diagnosi di DT1

Monitoraggio clinico

E’ finalizzato a mantenere le glicemia costante nel tempo e, quindi, a prevenire le complicanze. Deve avvenire quotidianamente e proseguire nel tempo.

  • Eseguire quotidianamente l’autocontrollo della glicemia, utilizzando un piccolo apparecchio (reflettometro) che legge il valore della glicemia da una striscia reattiva su cui si pone una goccia di sangue prelevata da un dito della mano. Sono, inoltre, disponibili, per il monitoraggio continuo, degli apparecchi muniti di “sensori” che sono in grado di leggere automaticamente i valori di glicemia ogni pochi minuti attraverso un ago sottile, inserito sotto la cute. Sono molto utili anche per evitare di pungersi spesso il dito ma, essendo costosi, è possibile utilizzarli solo in alcune situazioni.
  • Controllare l’igiene del cavo orale dopo ogni pasto (lavare i denti e usare il filo interdentale) ed effettuare controlli periodici dal dentista poiché il diabete aumenta il rischio di infezioni delle gengive.
  • Monitorare periodicamente i livelli di pressione arteriosa e di colesterolo nel sangue, soprattutto negli adulti, per prevenire complicanze cardiovascolari a lungo termine.
  • Effettuare controlli annuali degli organi bersaglio del diabete: fondo oculare per gli occhi, elettrocardiogramma per il cuore, creatinina nel sangue per i reni.
  • Nelle persone che hanno il DT1 da più di dieci anni, esaminare i piedi tutti i giorni, anche tra le dita, facendo attenzione alla comparsa di vesciche, piccole ferite, arrossamenti.

Terapia medica e comportamentale

La terapia del diabete tipo 1 (DT1) si basa sulla somministrazione di insulina associata a un programma nutrizionale e di attività fisica individuale. Gli obiettivi della terapia sono:

  • mantenere la glicemia a digiuno e pre-prandiale tra 70 e 130 mg/dl
  • mantenere la glicemia post-prandiale al di sotto o uguale a 180 mg/dl
  • mantenere l’emoglobina glicata (HbA1c), che fornisce una valutazione media della glicemia degli ultimi 2-3 mesi, a un livello inferiore o uguale a 7,0%

La terapia farmacologica del DT1 si basa solo sulla somministrazione di insulina che può avvenire attraverso varie modalità:

  • per iniezione sottocutanea, più volte al giorno, attraverso l’uso di una “penna” che contiene una cartuccia di insulina e un piccolo ago da sostituire ad ogni uso;
  • attraverso un microinfusore, un piccolo computer grande come un cellulare che contiene una cartuccia di insulina, programmato per rilasciare, tramite un piccolo tubicino inserito nel sottocute, poche unità alla volta durante le 24 ore e una quantità superiore al momento dei pasti.

Il ruolo dell’alimentazione a tavola

La dieta di una persona con diabete non differisce molto dalla dieta sana, consigliata a qualunque persona, anche in perfetta salute. In particolare, nel caso del DT1, è fondamentale che le persone conoscano il contenuto in carboidrati (zuccheri) dei diversi alimenti (counting dei carboidrati) per poter dosare correttamente l’insulina ai pasti. A tale scopo assume un ruolo insostituibile l’educazione terapeutica svolta da professionisti adeguatamente formati e rivolta sia al paziente sia ai familiari, soprattutto se si tratta di bambini. Va, infatti, sottolineato che i carboidrati sono contenuti soprattutto nei cereali, nella frutta e in alcuni ortaggi (patate, carote, ecc.) e che, per il loro calcolo è necessario tenere conto sia della qualità (zuccheri semplici o complessi) sia del contenuto in proteine, grassi e fibre del pasto, che possono influenzarne l’assorbimento a livello intestinale.

Ci sono prove che il glutine alimentare possa fungere da innesco immunitario nella distruzione delle cellule beta del pancreas. La digestione incompleta delle proteine del frumento (gliadine, glutenine, antitripsine) potrebbe generare dei frammenti che eserciterebbero azione tossica diretta sulle cellule beta, causandone prima effetto citotossico ed infiammatorio. L’intervento del sistema immunitario, conseguente all’infiammazione (Insulite) completerebbe il danno biologico. Le lesioni cellulari, infatti, esporrebbero le proteine cellulari interne all’azione di riconoscimento da parte dei linfociti. Esistono anche prove accumulate in questo decennio come la riduzione del glutine alimentare o la sua temporanea eliminazione non solo sia in grado di migliorare lo status diabetico, ma anche di permettere una certa rigenerazione delle isole del Langherans pancreatiche. Maggiori informazioni si possono trovare nell’archivio del sito, cercando per Keyword (in alto a destra).

Attività fisica

L’attività fisica è una componente fondamentale nella corretta gestione quotidiana del diabete. I diabetici di tipo 1 possono svolgere attività fisica al pari di tutti gli altri, ma devono avere l’accortezza di assumere le giuste quantità di zuccheri prima e durante l’esercizio, in modo da non incorrere in pericolose ipoglicemie. Come per l’alimentazione, anche in questo caso è fondamentale l’educazione terapeutica dei pazienti e dei loro familiari.

Studi condotti sulla prevenzione

Con la diagnosi di diabete di tipo 1 in aumento del 2-3% all’anno, si prevede che 86.000 bambini svilupperanno il diabete di tipo 1 ogni anno. Negli Stati Uniti, il rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 è 1 su 20 nei parenti di primo grado e nella popolazione generale è 1 su 300. Dati recenti suggeriscono che si tratta di una sottostima quando sono inclusi sia i bambini sia gli adulti con diabete di tipo 1. Stimano che oltre il 40% di tutti i nuovi casi di diabete di tipo 1 si verificano oltre l’età di 30 anni. Mentre i progressi e l’innovazione si verificano per le persone affette da diabete di tipo 1, nell’arena del pancreas artificiale e gli interventi terapeutici per gli studi clinici sul diabete di nuova insorgenza, un focus sulla prevenzione del diabete di tipo 1 è cruciale. La prevenzione ruota intorno all’identificazione e all’interdizione di questo processo immuno-mediato.

L’eziologia e i meccanismi precisi che portano al diabete di tipo 1 rimangono elusivi. Tuttavia, sono stati compiuti notevoli progressi nella nostra comprensione della storia naturale del “diabete pre-tipo 1”. Questi progressi della storia naturale hanno portato alla diagnosi precoce del diabete di tipo 1 e della chetoacidosi diabetica (DKA) all’esordio in quei soggetti seguiti prospetticamente. Questi studi sono una piattaforma per studiare i meccanismi e la stadiazione della malattia per consentire l’uso di terapie preventive. Non esistono linee guida basate sull’evidenza del diabete pre-tipo 1, ma per gli endocrinologi e i diabetologi vi è interesse a comprendere il rischio di progressione verso il diabete di tipo 1, prevenire la DKA e sostenere studi di prevenzione, studi meccanici e di storia naturale e il loro continuo finanziamento e supporto.

Per prevenire il diabete di tipo 1, la comprensione della storia naturale del diabete pre-tipo 1 e dei meccanismi che culminano nella distruzione autoimmune delle cellule beta deve continuare a progredire. Le grandi coorti internazionali sono state studiate dalla nascita in entrambi i parenti dei pazienti con diabete di tipo 1 e più recentemente nella popolazione generale ad alto rischio genetico. Questi studi hanno selezionato neonati basati su alleli antigene del leucocita umano (HLA) ad alto rischio, più comunemente HLA-DR3 / 4, DQB1 * 0201 / DQB1 * 0302. I gemelli monozigoti hanno il 50% -70% di rischio di sviluppare il diabete di tipo 1. Gli auto-anticorpi delle isole si sviluppano nel 90-95% di quelli destinati a sviluppare il diabete di tipo 1. Un approccio pratico alla gestione della positività degli auto-anticorpi delle isole inizia con la determinazione della positività degli auto-anticorpi delle isole.

Comprendere la probabilità di progressione verso la malattia in diversi gruppi è cruciale. Negli studi di prevenzione, un endpoint clinico, come il diabete di tipo 1, può richiedere anni per raggiungere e portare a lunghi e costosi studi clinici. Limitare gli iscritti a quelli già nella fase 2 potrebbe vedere gli endpoint raggiunti più rapidamente. Detto questo, limitare gli studi a quelli con autoimmunità avanzata limita quelli disponibili per iscriversi e può rallentare il reclutamento. Inoltre, gli studi non interventistici, focalizzati sui meccanismi nei soggetti dello stadio 1 e 2, possono essere progettati per favorire la comprensione della patogenesi della malattia. Gli studi di prevenzione possono avere più endpoint e le popolazioni trattate possono differire.

Coloro che sono stati trovati geneticamente a rischio per lo sviluppo di autoimmunità delle cellule beta, sono presi di mira con strategie di prevenzione primaria che sono tipicamente a basso rischio. Gli studi di prevenzione secondaria mirano a rallentare o arrestare la distruzione delle cellule beta in coloro che hanno autoanticorpi anti-isole. Approcci multipli sono stati usati con scarso successo fino ad oggi. Questi includono cambiamenti dietetici, terapia basata sull’antigene, terapie immunomodulatorie e immunosoppressive. Le strategie di prevenzione dietetiche primarie a partire dalla metà degli anni ’90 includevano il trial per la riduzione dell’IDDM in Genetically at Risk che valutava il ruolo di una formula a base di caseina idrolizzata rispetto alla formula a base di latte vaccino.BABYDIET sta guardando una dieta priva di glutine nel primo anno di vita, il trial sull’intervento dietetico finlandese per la prevenzione del diabete di tipo 1 (FINDIA) con formula bovina priva di insulina e l’intervento nutrizionale di TrialNet per prevenire lo studio del diabete di tipo 1 con acido docosaesaenoico  (DHA omega-3).

Tutti gli studi non hanno dimostrato efficacia diversa da FINDIA che ha dimostrato un certo ritardo nello sviluppo di autoanticorpi. Tentativi di ripristinare l’auto-tolleranza, promuovere il linfociti T-reg e ridurre quelli T-eff sono stati valutati con diverse classi di farmaci tra cui l’anticorpo anti-CD3. Sulla base di dati provenienti da studi ben studiati di nuova insorgenza (studi Protégé e AbATE), TrialNet ha appena completato l’arruolamento in una popolazione ad alto rischio di parenti con due o più auto-anticorpi e disglicemia (malattia di stadio 2) usando anti-CD3 (tepiluzimab). Il blocco della co-stimolazione CTLA4 con abatacept (anticorpo monoclonale) è stato scelto per la transizione dall’intervento agli studi di prevenzione. dopo aver dimostrato un rallentamento del tasso di decadimento delle cellule beta mantenuto 1 anno dopo la cessazione della terapia.

In Australia è allo studio un approccio di terapia cellulare per la promozione della tolleranza delle cellule T-reg usando sangue del cordone autologo (The CoRD Study). Questo studio pilota in aperto sta reclutando parenti di primo grado con auto-anticorpi positivi multipli. Diabete di tipo 1 TrialNet si è recentemente esteso ad altre terapie che sono state approvate e testate in sicurezza in altre condizioni e popolazioni. Uno è l’uso della metil-DOPA per inibire la comunicazione tra cellule presentanti l’antigene attraverso la segnalazione di MHC di classe II negli aplotipi HLA-DQ8 sensibili. Questo piccolo studio meccanicistico focalizzato registrerà i partecipanti con HLA-DQ8, uno o più auto-anticorpi e malattia di stadio 1 o stadio 2. I

n secondo luogo, l’idrossiclorochina, dopo il suo successo nell’artrite reumatoide, sarà testata negli individui dello stadio 1. Il fondamento logico di questa terapia, storicamente usata per curare la malaria, include la modulazione delle cellule T e delle interleuchine, in particolare la riduzione delle cellule Th17 nel modello murino NOD del diabete di tipo 1. L’idrossiclorochina ha anche dimostrato di migliorare il metabolismo del glucosio e la sensibilità all’insulina nel diabete di tipo 2. In Germania, lo studio Fr1da, che esegue uno screening generale della popolazione per gli auto-anticorpi isolanti, condurrà anche l’intervento dell’insulina Fr1da alla ricerca di insulina orale in più soggetti positivi agli auto-anticorpi, iscritti allo studio della storia naturale della malattia. Questo studio serve a molti scopi importanti, principalmente, la fattibilità dello screening della popolazione e l’adesione senza soluzione di continuità a uno studio di prevenzione.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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