Porfirie ereditarie: le strada di cura si aprono, dalla genetica al farmaco riscoperto

Porfirie ereditarie: le strada di cura si aprono, dalla genetica al farmaco riscoperto

Le porfirie epatiche acute (AHP) sono errori innati della biosintesi dell’eme. Comprendono i disturbi ereditari porfiria intermittente acuta (AIP), coproporfiria ereditaria (HCP), porfiria variegata (VP) e la rara porfiria da insufficienza di ALAD (ADP). Questi disturbi sono clinicamente eterogenei e possono presentarsi con vari sintomi principalmente a causa di effetti sul sistema nervoso. Può esserci un coinvolgimento multi-sistema che interessa la pelle, il fegato e i reni. Poiché i sintomi sono aspecifici, gli AHP vengono spesso diagnosticati erroneamente come altre condizioni più comuni e, pertanto, non adeguatamente trattati. In tutti e quattro gli AHP, il rispettivo deficit enzimatico predispone i pazienti a determinati fattori scatenanti che portano ad accumuli anormalmente elevati dei precursori neurotossici della porfirina, ALA e PBG, che possono scatenare un attacco neuroviscerale acuto. Questi includono alcuni farmaci, stress, digiuno, uso di alcool, fumo e ormoni. Durante gli attacchi, di norma nell’urina il PBG è tipicamente elevato più di ALA.

Dato che non esistono trattamenti ufficiali dedicati, la Alnylam Pharmaceuticals Inc., la principale società di RNAi Therapeutics, ha annunciato oggi risultati positivi provvisori dello studio ENVISION Phase 3 sul givosiran, un RNAi sperimentale mirato all’enzima acido aminolevulinico sintasi 1 (ALAS1) per il trattamento della porfiria epatica acuta. L’analisi provvisoria prestabilita era basata sull’abbassamento dei livelli di ALA urinario come marker surrogato, che è ragionevolmente probabile che possa predire il beneficio clinico. I risultati dell’analisi ad interim hanno mostrato che il trattamento con givosiran era associato a una riduzione statisticamente significativa dei livelli di ALA urinario nei pazienti con porfiria intermittente acuta (AIP) rispetto al placebo (p <0,001). La Società intende discutere questi dati e il percorso normativo con la FDA e, in attesa dell’esito di tali discussioni, intende presentare una Nuova Richiesta di Farmaci (NDA) entro o intorno alla fine del 2018 a supporto di una potenziale approvazione accelerata.

L’analisi ad interim aveva una data di interruzione dei dati di questo 22 agosto e includeva 43 pazienti con AHP (41 pazienti con AIP, uno con porfiria variegata [VP] e uno con coproporfiria ereditaria [HCP]) che erano in studio per tre mesi. A partire dalla data di interruzione dei dati, non ci sono stati decessi e gravi eventi avversi sono stati riportati nel 22% (5/23) dei pazienti con givosiran e nel 10% (2/20) dei pazienti trattati con placebo. Un paziente (4%) su givosiran ha interrotto il trattamento a causa di un aumento della transaminasi epatica – che ha risolto – che era superiore a otto volte il limite superiore della norma, una regola di arresto definita dal protocollo. Non ci sono state interruzioni del trattamento nel gruppo placebo. Alnylam continua a dosare i pazienti nello studio ENVISION in corso, in cui l’arruolamento è stato completato prima del previsto con 94 pazienti AHP. La Società prevede di riportare i risultati completi dello studio dell’endpoint primario – il tasso di attacco annualizzato dopo sei mesi di trattamento – all’inizio del 2019.

Un altro gruppo di ricerca ha optato per un altro trattamento: esaminare i database chimici e trovare un composto per legare un enzima malfunzionante in uno di questi tipi di porfiria. Nonostante, infatti, le opzioni di terapia medica per la porfiria non siano vaste, esistono al loro posto le opzioni preventive. Ad esempio, è noto che la carenza di vitamina C può aggravare il decorso della variante cutanea tarda (LCP), poiché i livelli plasmatici della vitamina sono generalmente bassi in questi pazienti. I pazienti con porfiria non possono digiunare, poiché l’ipoglicemia scatena gli attacchi. Per cui i pazienti portano con sé zollette o bustine di zucchero da ingerire non appena si fa sentire la fame. Ma dei veri farmaci da impiegare stabilmente per le porfirie non ne esistono. Così un team universitario congiunto da Spagna, Francia ed Olanda ha appurato che il ciclopirox, già approvato come antifungino, stabilizza l’enzima uroporfirinogeno 3 sintasi (UROIIIS) nella catena di reazioni per la sintesi dell’eme (colore dell’emoglobina). La somministrazione orale di ciclopirox ha aumentato l’attività di UROIIIS a dosi subtossiche e ha ridotto i sintomi clinici in un modello murino di porfiria.

Il ciclopirox ha preso di mira l’enzima in un sito allosterico distante dal centro attivo e non ha influenzato il ruolo catalitico dell’enzima. Il farmaco ha ripristinato l’attività enzimatica in vitro ed ex vivo ed è stato in grado di alleviare la maggior parte dei sintomi clinici della porfiria eritropoietica congenita in un modello genetico animale a concentrazioni subtossiche. Il fatto che il farmaco sia già in commercio, anche se per scopi differenti, accelererà moltissimo le pratiche burocratiche per la sperimentazione clinica negli esseri umani. Infatti, esiste già un notevole mole di dati sulla biodisponibilità del farmaco, sul suo metabolismo e gli effetti collaterali. Questo vuol dire che serviranno solo dei trials clinici formali. Non è da poco conto, poiché sebbene rare (5 casi su 100000 nati vivi), le porfirie condizionano in modo assai grave la qualità di vita dei soggetti colpiti, soprattutto a carico del fenomeno dolore (in modo simile all’anemia falciforme). Si auspica perciò che le ricerche in atto, che siano farmaceutiche o genetiche non importa, siano da sollievo ai malati di porfiria.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Urquiza P et al. Sci Transl Med. 2018 Sep 19; 10(459).

Menezes PR et al. Molecular Biology Rep. 2018 Sep 14.

Balwani M et al. Hepatology 2017 Oct; 66(4):1314-1322.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it