Home RICERCA & SALUTE Leucemia acuta: inibire l'attivatore è meglio che stimolare il soppressore

Leucemia acuta: inibire l’attivatore è meglio che stimolare il soppressore

La leucemia mieloide acuta (AML) è un tumore del sangue che inizia nel midollo osseo, che è dove il corpo produce nuovi globuli rossi. Il cancro si diffonde presto nel flusso sanguigno. In alcuni casi, può anche diffondersi ad altre parti del corpo, come il fegato, la milza, il sistema linfatico, i testicoli, il cervello e il midollo spinale. Sebbene raro, l’AML è il tumore del sangue più comune negli adulti. Di solito colpisce dopo i 45 anni, ma può colpire anche i più giovani, compresi i bambini. Il rischio medio di sviluppare AML durante la propria vita negli Stati Uniti è di circa lo 0,5%. Secondo l’American Cancer Society (ACS), ci saranno circa 19.520 nuovi casi di AML negli Stati Uniti nel 2018 e circa 10.670 decessi alla malattia. Gli investigatori dell’Ospedale di Ottawa e dell’Università di Ottawa, entrambi in Canada, hanno visto che la mancanza di una proteina chiamata MTF2 aiuta a modificare l’espressione genica nelle cellule di AML in modo tale da sviluppare resistenza alla chemioterapia. Le cellule AML carenti di MTF2, hanno scoperto gli scienziati, sovraesprimono un gene che promuove il cancro chiamato MDM2. Esso è il naturale inibitore della proteina soppressore tumorale (oncosoppressore) p53 e interrompe il processo del ciclo cellulare che porta alla morte cellulare quando la chemioterapia danneggia le cellule.

Hanno quindi testato l’effetto del blocco di MDM2 in un modello murino di AML chemioresistente. Tutti i topi che hanno ricevuto il trattamento a fianco della chemioterapia sono sopravvissuti e hanno mostrato una remissione completa, mentre quelli che hanno ricevuto solo la chemioterapia sono morti. Il superamento della resistenza alla chemioterapia è una sfida importante nel trattamento dell’AML. La maggior parte delle persone che muoiono a causa della malattia soccombono a causa della chemioresistenza. Circa un terzo delle persone non risponde affatto, mentre il 40-50% potrebbe rispondere all’inizio, ma poi il loro cancro ritorna. Nel lavoro precedente, il Prof. Stanford e il suo team avevano scoperto che MTF2 era importante per fare sangue. Hanno creato questa nuova indagine per esplorare il ruolo delle proteine ​​nel cancro. Usando campioni prelevati da persone con AML, il team ha scoperto che la possibilità di essere ancora in vita 5 anni dopo la chemioterapia è stata tre volte più alta in coloro che avevano “attività MTF2 normale” nelle loro cellule AML rispetto a quelle con bassa attività. Inizialmente, hanno pensato di utilizzare MTF2 come biomarker per identificare quali persone con AML potrebbero beneficiare maggiormente dei trattamenti sperimentali.

Ma poi, hanno iniziato a pensare che se avessero capito cosa stava facendo MTF2, forse potevano usare le informazioni per sviluppare un nuovo trattamento. Hanno quindi approfondito le attività di MTF2 e hanno rivelato che la proteina cambia espressione genica, consentendo l’inserimento di etichette chimiche vicino all’oncogene MDM2. I tag riducono l’espressione del gene. Quando il team ha esposto le cellule AML con normale attività MTF2 alla chemioterapia, ha sperimentato il normale destino delle cellule danneggiate: un tipo di morte cellulare programmata chiamata apoptosi. Questo perché la presenza di MTF2 ha consentito il tag chimico che inibisce MDM2. Le celle AML con attività MTF2 bassa, tuttavia, non avevano la possibilità di posizionare i tag vicino a MDM2 e ridurre la sua espressione. Pertanto, non sono entrati nel percorso di morte cellulare e hanno continuato a vivere e dividersi, anche quando il team li ha esposti a quantità elevate di chemioterapia. I ricercatori hanno quindi testato farmaci che bloccano MDM2 su modelli murini di AML. Hanno progettato i modelli utilizzando cellule AML chemioresistenti provenienti dall’uomo. Tutti i topi che hanno ricevuto sia i bloccanti MDM2 che la chemioterapia sono sopravvissuti allo studio di 4 mesi, mentre quelli che hanno ricevuto solo la chemioterapia sono morti.

L’autore dello studio co-senior William Stanford, che è professore all’Università di Ottawa e lavora anche come ricercatore presso l’Ospedale di Ottawa, afferma: “La squadra è rimasta colpita dai risultati. Se questi risultati dovessero reggere negli studi clinici, potremmo avere un nuovo trattamento per le persone che quasi certamente moriranno oggi a causa della loro malattia”. L’autore dello studio co-senior Dr. Caryn Y. Ito, un ricercatore dell’ospedale di Ottawa, afferma che sono molto incoraggiati dai dati preclinici provenienti dallo studio sugli animali. Ma c’è ancora molto lavoro da fare, come trovare i farmaci giusti per una sperimentazione e sviluppare un test per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere al trattamento sperimentale. L’intero studio – insieme a tutti i dettagli sui meccanismi molecolari di espressione genica coinvolti – sono pubblicati nella rivista Cancer Discovery.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Maganti HB et al., Stanford WL. Cancer Discov. 2018 Aug 16. 

Minzel W et al., Ben-Neriah Y. Cell. 2018;175(1):171-185.

Seipel K et al., Pabst T. Cancers (Basel) 2018 May 31;10(6). 

Carvajal LA et al. Sci Transl Med. 2018 Apr 11; 10(436).

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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