Riparo del DNA: le riserve “in panchina” non sono finite

Mutations: not just in overt cancer

Il nostro DNA è sotto costante attacco, ma questa non è una novità. La delicata molecola che contiene la nostra informazione genetica è estremamente vulnerabile a tutto, dagli agenti ambientali, come le radiazioni, alle sostanze chimiche nell’aria che respiriamo e a quelle presenti nel cibo che mangiamo. L’instabilità del genoma può portare a disordini genetici, malattie croniche e predisposizione al cancro. Compito delle centinaia di proteine del nostro corpo deputate al riparo del DNA, è proprio quello di coordinare la loro interazione a secondo del tipo di danno che è stato causato. Anche se le radiazioni ionizzanti (es. raggi X o raggi gamma) causano lesioni al materiale genetico, esistono alcune possibilità di riparo eseguite da un un gruppo di proteine, ma non da altre con la stessa funzione. Parimenti, se il danno es. è stato causato da raggi UV, la tipologia di proteina coinvolta nel riparo sarà differente; e ancora, se dipende da agenti chimici (ambientali, industriali, ecc.) l’intervento del tipo di proteina dipende dalla tipologia di danno subìto.

Un nuovo studio dell’Università di Tel Aviv identifica livelli elevati di una proteina chiamata ubiquilin-4 come nuovo biomarker per l’instabilità del genoma. Lo studio rileva che l’ubiquilin-4 partecipa alla difesa del genoma dal danno al DNA, ma una quantità eccessiva di ubiquilin-4 è dannosa. Quando la quantità di ubiquilin-4 aumenta nelle cellule tumorali, le cellule diventano più inclini all’instabilità del genoma, accelerando la progressione del tumore e rendendola resistente ai trattamenti del cancro comunemente usati. Lo studio è stato condotto dal Prof. Yossi Shiloh del Dipartimento di Genetica e Biochimica Molecolare Umana presso la Sackler School of Medicine di TAU, in stretta collaborazione con il Prof. Christian Reinhardt dell’Ospedale Universitario di Colonia e dell’Università di Colonia. La ricerca per lo studio è stata effettuata a Tel Aviv dal Dr. Ron Jachimowicz, ora all’Ospedale Universitario di Colonia, e dal dottor Yael Ziv e dal dottorando Bhavana Velpula, entrambi del TAU. Anche il dott. Dave Hoon del John Wayne Cancer Institute di Santa Monica, in California, ha contribuito alla ricerca.

Secondo la nuova ricerca, la risposta al danno del DNA del corpo è la chiave per mantenere la stabilità del genoma di fronte al costante assalto di agenti dannosi. La risposta è composta da una rete di segnalazione ampia e ben sintonizzata che comprende un esercito di proteine ​​in piedi completamente dedicato a questa missione, così come proteine ​​di riserva reclutate temporaneamente per aiutare a risolvere l’integrità del genoma. Nel 1995, il laboratorio del Dr. Shiloh ha scoperto la codifica del gene di una delle principali sentinelle della stabilità del genoma – la proteina atassia-telangiectasia mutata (ATM). La scoperta è stata accolta con grande entusiasmo. Ha concluso un lungo sforzo per identificare il gene mutato in una grave sindrome da instabilità del genoma, atassia-telangiectasia (A-T). Ma ATM gioca anche un ruolo fondamentale nella risposta al danno del DNA del corpo, mobilizzando una vasta rete di segnalazione in risposta alle lacrime nella lunga molecola di DNA. Provoca modificazioni in molte proteine (fosforilazione), che temporaneamente le rendono protette e le reclutano lontano dalle loro normali mansioni per effettuare il controllo dei danni.

Il professor Shiloh ha spiegato a fondo: “La stabilità del genoma è un problema di tutti. L’importanza di mantenere la stabilità e l’integrità del genoma è stata dimostrata attraverso lo studio di malattie genetiche rare. Ma la stabilità del genoma è diventata ormai un problema di salute pubblica. Ci sono così tante proteine coinvolte nel rispondere al danno del DNA, e dietro ogni proteina c’è un gene diverso. Esistono infiniti modi in cui un gene può mutare. Varie combinazioni di queste mutazioni possono portare a malattie croniche e una predisposizione al cancro, all’invecchiamento precoce e ad altre condizioni. Questo nuovo marker fornisce nuove informazioni critiche sullo stadio e il grado del tumore, nonché sulle possibilità del paziente di rispondere al trattamento. I tumori con alti livelli di ubiquilin-4 possono essere più resistenti alle radiazioni e ad alcune chemioterapie rispetto a quelli con livelli normali di questa proteina. Ma la buona notizia è che potrebbero anche rispondere meglio ad altri tipi di terapia del cancro. Ovviamente, questa è un’informazione fondamentale per medici e pazienti.

I ricercatori, in collaborazione con il Prof. Dagmar Wieczorek dell’Istituto di genetica umana presso l’Università Heinrich-Heine di Düsseldorf, hanno anche scoperto che il deficit dell’ubiquilin-4 da solo può portare ad un’altra sindrome rara da instabilità del genoma. Sono costantemente alla ricerca di nuove proteine di riserva che rispondano alla chiamata dell’ATM: i loro nuovi dati mostrano che, come molte altre proteine, l’ubiquilin-4 viene modificato dall’ATM, e per diverse ore serve il sistema governato da ATM. Il Prof. Shiloh ha concluso: “Ci auguriamo che le nostre scoperte forniscano un nuovo strumento per la classificazione del tumore, la prognosi e la progettazione del trattamento. La ricerca evidenzia le più ampie implicazioni dell’importanza della stabilità del genoma per la nostra salute”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Balmus G et al., Jackson SP. Nat Commun. 2019 Jan 8; 10(1):87.

Huang S, Dong X et al. Med Sci Monit. 2018 May 28; 24:3564-70.

Zaki-Dizaji M et al. Expert Rev Clin Immunol. 2017; 13(12):1155-72.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it