Carcinoma mammario: non i solo recettori, anche gli oncogeni sono un bersaglio

L’oncogene c-Myc, un gene con un alto potenziale di iniziazione del cancro, è sovraespresso in oltre il 40% dei tumori al seno. C-Myc programma le cellule del cancro al seno per costruire più macromolecole (metabolismo anabolico verso proteine ​​e DNA), accelerando il metabolismo del glucosio (glicolisi) e producendo glutammina, un amminoacido non essenziale coinvolto nella produzione di basi nucleotidiche (purine e pirimidine) necessarie per la sintesi del DNA. Tuttavia, crea anche una vulnerabilità metabolica rendendoli più sensibili a un tipo di morte cellulare noto come apoptosi. Il direttore della ricerca Juha Klefstrom dell’Università di Helsinki, ha esplorato il potenziale di questo tipo di morte cellulare studiando un farmaco chiamato venetoclax, una molecola che si lega a Bcl-2. Questa proteina è un inibitore dell’apoptosi espressa in molti carcinomi aggressivi e anche nei tumori della mammella. Venetoclax è stato approvato per il trattamento di alcune leucemie ma non ancora per il trattamento del cancro al seno. Il gruppo del Dr. Klefstrom ha identificato la metformina nella ricerca di farmaci che potrebbero potenziare l’azione letale del venetoclax nei tumori mammari.

L’inibizione dell’apoptosi è un segno distintivo del cancro. L’up-regulation delle proteine ​​di sopravvivenza è stata implicata nella crescita del tumore e ridotta sensibilità alla terapia anti-cancro. Il Bcl-2, un membro chiave della famiglia di proteine BCL, è un gene che risponde agli estrogeni ed è sovra-espresso in circa l’80% dei cancri della mammella ER-positivi (ER+) primari. È un fattore prognostico ben noto che può essere facilmente valutato mediante immunoistochimica o analisi genomiche. Bcl-2, tuttavia, è spesso espresso ad alti livelli nei tumori con prognosi più scarsa. In effetti, il tasso di mortalità annualizzato a seguito di una diagnosi precoce del carcinoma mammario è simile per la positività di ER o Bcl-2. Dati preclinici da modelli di trapianto derivati ​​da pazienti con carcinoma mammario ER+, hanno suggerito che il dosaggio intermittente con venetoclax ha sinergizzato con il farmaco tamoxifene per migliorare la risposta del tumore aumentando l’apoptosi. Per questo motivo, il team del Prof. Klefstrom ha studiato come colpire l’oncogene c-Myc nel cancro al seno con venetoclax, in campioni freschi di cancro al seno ottenuti da interventi chirurgici eseguiti presso l’Ospedale dell’Università di Helsinki.

Lo studio mostra che i tumori erano inizialmente pieni di linfociti uccisi dal tumore; tuttavia, dopo il trattamento, scomparvero in gran parte e le restanti cellule killer hanno espresso PD-1, un marker di esaurimento delle cellule immunitarie. Per aiutare le cellule immunitarie a combattere meglio il tumore, i ricercatori hanno sviluppato una nuova strategia di trattamento. Innanzitutto hanno attaccato le cellule tumorali con una combinazione di metformina + venetoclax per ridurre le dimensioni del tumore e risvegliare i linfociti killer. La metformina è un noto farmaco antidiabetico che imita la carenza di energia nelle cellule. Attiva una cascata di segnalazione che altera la produzione di energia e alla fine porta le cellule alla morte apoptotica. Metformina e venetoclax, quando somministrati insieme, uccidevano le cellule tumorali del seno in coltura e bloccavano la crescita tumorale nei modelli animali del cancro al seno. Tuttavia, i ricercatori hanno presto scoperto che il trattamento con metformina più venetoclax teneva i tumori sotto controllo, solo se i topi con tumori mammari impiantati venivano attivamente trattati con i farmaci; una volta che il trattamento è stato interrotto, i tumori sono ricresciuti.

I ricercatori hanno poi capito che la sua combinazione di farmaci sfrutta specifiche vulnerabilità metaboliche che alti livelli di c-Myc creano nelle cellule tumorali.  Dopo che i tumori primari sono stati rimossi chirurgicamente, i topi sono stati quindi trattati con una tripla combinazione: metformina, venetoclax e un anticorpo antiPD-1, che viene utilizzato nelle immunoterapie per mantenere attive i linfociti killer a lungo termine. Con questa combinazione la sopravvivenza dei topi portatori di tumori impiantati è stata estesa in modo drammatico, rispetto ai topi trattati con combinazioni singole o doppie. Il professor Klefstrom sottolinea con orgoglio che si tratta di un meraviglioso esempio di uno studio traslazionale fondamentalmente finalizzato a portare avanti la ricerca dal banco al capezzale. Le persone chiave dell’Università di Helsinki e dell’ospedale universitario di Helsinki – scienziati di base, patologi, chirurghi e oncologi – sono stati coinvolti sin dalle prime fasi dello studio. Joel Leverson, PhD, Senior Scientific Director presso AbbVie e uno degli autori senior dello studio, ha commentato: “Questo è un grande esempio di come gli scienziati nel mondo accademico, facendo leva su modelli tumorali altamente specializzati e applicando le loro intuizioni uniche, possano contribuire al scoperta di potenziali nuovi trattamenti per i tumori”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Matulis SM et al., Boise LH. Leukemia 2019 Jan 24.

Adams CM et al. Front Oncol. 2019 Jan 8; 8:636.

Uchida A et al., Miura I. Haematologica. 2018 Dec 6. 

Lindeman GJ et al. Cancer Discov. 2018 Dec 5.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it