Artrite reumatoide: i meccanismi nascosti vengono alla luce

Artrite reumatoide: le nuove armi selettive

Gli esperti non sono esattamente sicuri di ciò che causa l’artrite reumatoide (RA). Hanno concluso, tuttavia, che si tratta di una malattia autoimmune, per cui il sistema immunitario attacca i tessuti sani nello stesso modo in cui attacca batteri e virus. In RA, il sistema immunitario attacca ripetutamente il synovia, che è il rivestimento morbido delle articolazioni che impedisce alle ossa di sfregarsi l’un l’altro. La distruzione della sinovia si verifica anche nell’osteoartrite. Tuttavia, in questo caso, il danno deriva dall’usura che accompagna l’invecchiamento. L’infiammazione che si verifica in RA può anche danneggiare altre parti del corpo. Può raddoppiare il rischio di malattie cardiache, per esempio. Poiché le persone con artrite reumatoide hanno un meccanismo difettoso nel loro sistema immunitario, ripararlo potrebbe fermare l’infiammazione e il danno tissutale che la malattia infligge sul tessuto sinoviale. L’infiammazione che si verifica nella RA può anche danneggiare altre parti del corpo. Può raddoppiare il rischio di malattie cardiache, per esempio. Tuttavia, gli scienziati potrebbero presto essere in grado di fermare l’artrite reumatoide negli esseri umani. Questa è la conclusione raggiunta dagli scienziati della Stanford University School of Medicine in California dopo aver dimostrato come un farmaco sperimentale sia stato in grado di riparare il meccanismo difettoso in un modello murino di RA.

Uno studio che appare ora sulla rivista Nature Immunology riporta come i ricercatori hanno identificato la faglia nelle cellule T helper del sistema immunitario e come cambia il loro comportamento. La prof.ssa Cornelia M. Weyand, che è a capo del Dip. di Immunologia e Reumatologia, è l’autore senior dello studio. Hanno eseguito test su topi con innesti di tessuto sinoviale umano che si erano infiammati a seguito di iniezioni di linfociti T helper dall’uomo con RA. Il composto sperimentale ha bloccato il meccanismo difettoso nelle cellule T helper umane e ridotto i loro effetti infiammatori nei topi. Il team spera di iniziare presto le sperimentazioni cliniche umane del composto o di uno dei suoi derivati. L’AR è una malattia che causa gonfiore, rigidità e dolore alle articolazioni. Altri sintomi includono nausea, stanchezza e febbri occasionali. La malattia colpisce circa 1 persona su 100. Sebbene possa colpire a qualsiasi età, è più comune nelle persone anziane. Inoltre, è più probabile che le donne sviluppino rispetto agli uomini. Il prof. Weyand osserva che mentre i farmaci esistenti possono alleviare i sintomi dell’AR, non rettificano le cellule immunitarie anomale. Lei e i suoi colleghi hanno imparato che le cellule T helper difettose distraggono le loro risorse interne dalle cellule per produrre energia “producendo uno stuolo di molecole infiammatorie“.

Esplorando i meccanismi, gli scienziati hanno notato che nella RA, le cellule T helper hanno bassi livelli di ATP, che è una molecola che tutti i processi cellulari usano come unità di energia. Tuttavia, nonostante abbiano bassi livelli di ATP, le cellule aberranti inviano glucosio per contribuire a creare nuovi materiali cellulari invece di produrre più ATP. Realizzare nuovi materiali cellulari provoca solo ulteriori danni. Nelle persone sane, le cellule T helper non si comportano in questo modo. Questo perché quando percepiscono bassi livelli di ATP, deviano il glucosio verso la produzione di più ATP. Il meccanismo che aiuta le cellule T a rilevare un ATP basso si basa su una proteina chiamata AMPK, che monitora il rapporto tra ATP e due dei principali prodotti in cui si scompone. Quando il rapporto tra ATP e questi prodotti di degradazione scende al di sotto di un certo livello, AMPK attiva un interruttore che devia il glucosio dalla produzione di materiali cellulari alla produzione di combustibile ATP. Nel recente studio, la Prof.ssa Weyand e il suo team hanno scoperto il motivo per cui AMPK non riesce a monitorare correttamente l’ATP nelle cellule T helper nelle persone che hanno la RA. Hanno identificato il meccanismo che attiva AMPK. Il meccanismo, che deve avere luogo sulla superficie dei lisosomi, coinvolge un piccolo gruppo di sostanze chimiche che si attaccano all’AMPK.

I lisosomi sono piccoli sacchi all’interno delle cellule che svolgono diversi ruoli. In un ruolo, si comportano come riciclatori di detriti cellulari. Possono anche svolgere diversi altri compiti a causa di una serie di recettori, enzimi, canali e varie altre proteine ​​che espongono sulle loro membrane esterne. Uno dei ruoli del lisosoma è consentire all’AMPK di inserirsi in un grande complesso proteico sulla sua superficie. Da lì, l’AMPK può quindi deviare il glucosio a rendere l’ATP nelle cellule T helper che sono scese al di sotto della soglia ATP. Per il nuovo studio, il Prof. Weyand e il suo team hanno confrontato le cellule T helper da 155 persone con RA e lo stesso numero di persone sane. Li hanno anche confrontati con cellule di individui con altri tipi di malattie autoimmuni. Hanno scoperto che le cellule T helper di persone con RA, quelle in buona salute e quelle con altre malattie autoimmuni, avevano tutte la stessa quantità di AMPK. Tuttavia, la differenza era che le molecole di AMPK nelle cellule T helper per l’artrite reumatoide rimanevano inattive e non apparivano sulle superfici dei lisosomi. Inoltre, le molecole AMPK in quei campioni con RA mancavano di una caratteristica distinta che era presente in quelle dei campioni sani e di altri campioni autoimmuni.

Mancavano molecole di acido miristico (un acido grasso) nella loro parte posteriore della sequenza aminoacidica. I ricercatori hanno scoperto che anche le cellule T helper per l’artrite reumatoide contenevano livelli molto più bassi dell’enzima NMT1. Questo enzima aiuta ad attaccare l’acido miristico sulle estremità posteriori delle proteine. In seguito a ulteriori indagini, il team ha scoperto che le “code” di acido miristico aiutano ad ancorare l’AMPK sulla superficie dei lisosomi. Quando i ricercatori hanno aumentato i livelli di NMT1 nelle cellule T helper reumatoide, hanno scoperto che le cellule hanno secreto un numero inferiore di citochine infiammatorie. Infine, il team ha scoperto che il composto sperimentale A769662 può attivare AMPK anche quando non è effettivamente bloccato su una superficie di lisosoma. Il composto ha “invertito” l’output infiammatorio delle cellule T helper per l’artrite reumatoide nel modello murino. Ha anche ridotto la tendenza delle cellule T helper ad infiltrarsi e danneggiare il tessuto sinoviale umano nei topi. Pertanto, qualsiasi meccanismo che attiverebbe AMPK potrebbe rappresentare una buona strategia per tamponare o invertire alcuni difetti cellulari osservati nelle cellule immunitarie di questa malattia. Oltre ad alcuni farmaci già esistenti, è qualcosa che fa naturalmente il digiuno o alcuni polifenoli antiossidanti presenti nelle verdure.

I ricercatori della School of Medicine dell’Università della Virginia hanno invece identificato un contributo inaspettato all’artrite reumatoide che può aiutare a spiegare le riacutizzazioni dolorose associate alla malattia. La scoperta indica un potenziale nuovo trattamento per il disturbo autoimmune e può anche consentire l’uso di un semplice esame del sangue per rilevare le persone a rischio elevato di sviluppare la condizione. La promettente scoperta è tra le prime ad emergere dalla nuova affiliazione della School of Medicine con Inova Health, una collaborazione che mira a realizzare scoperte mediche e a far progredire la battaglia contro le malattie. In questo caso, la scoperta dell’artrite ha avuto origine nel laboratorio del Dr. Kodi Ravichandran, PhD, ed è stata facilitata dalla combinazione delle risorse e delle competenze del suo team con quella del ricercatore di Inova Thomas Conrads, PhD. Le nuove scoperte sull’artrite reumatoide sono arrivate in modo inaspettato. Sanja Arandjelovic, PhD, ricercatrice nel gruppo Ravichandran, stava cercando di capire meglio che cosa causa l’infiammazione associata all’artrite infiammatoria quando ha notato che l’eliminazione di un gene chiamato ELMO1 alleviava i sintomi dell’artrite nei topi. Ciò è stato particolarmente sorprendente perché inizialmente Arandjelovic e Ravichandran pensavano che la perdita di ELMO1 avrebbe comportato un aumento dell’infiammazione.

Il Dr. Ravichandran, presidente del Dipartimento di Microbiologia, Immunologia e Biologia del Cancro, ha ricordato la scoperta: “Questa è stata una sorpresa totale per noi inizialmente. Adoro questo tipo di risultati, perché ci dicono che, in primo luogo, non abbiamo compreso appieno il problema scientifico quando abbiamo iniziato ad esplorarlo, e, in secondo luogo, tali risultati inaspettati ci spingono a pensare in un modo diverso. Dato che l’artrite reumatoide colpisce milioni di persone in tutto il mondo, abbiamo sentito il bisogno di capire meglio questa osservazione. “Scavando più a fondo nel risultato insolito, i ricercatori hanno determinato che l’ELMO1 promuove l’infiammazione attraverso la loro funzione nei globuli bianchi denominati neutrofili. I neutrofili sono la “prima linea di difesa” del corpo perché percepiscono e rispondono a potenziali minacce. Normalmente sono buoni per noi, contro molte infezioni batteriche; ma ci sono anche molte volte in cui producono molte molecole pericolose (radicali liberi ossidanti o ROS) che sono piuttosto dannose per i tessuti, in questo caso, infiltrandosi nelle articolazioni durante l’artrite. I ricercatori hanno anche scoperto che esiste una variazione naturale nel gene ELMO1 che può indurre i neutrofili a diventare più mobili e potenzialmente in grado di invadere le articolazioni in numero maggiore e indurre l’infiammazione. (Il potenziale esame del sangue potrebbe rilevare questa variazione).

Qui le cose prendono una svolta particolarmente interessante: normalmente i medici sono riluttanti a cercare di bloccare l’effetto di geni come ELMO1 nelle persone, perché tali geni possono svolgere diversi ruoli nel corpo. Ma il Dr. Ravichandran ritiene che ELMO1 sia diverso. ELMO1 collabora con set di proteine ​​molto specifico solo nei neutrofili ma non in altri tipi di cellule analizzati dagli scienziati. Quindi, presumibilmente, potresti essere in grado di influenzare solo un tipo di cella selezionato. Quest’ultimo risultato è il risultato di uno studio collaborativo in cui il gruppo di Conrads in Inova ha effettuato analisi sofisticate dei partner proteomici di ELMO1 nei neutrofili, molti dei quali hanno anche collegamenti precedentemente noti con l’artrite umana. Ciò ha fornito ulteriore convalida per il ruolo di ELMO1 nell’artrite reumatoide. Incoraggiante, bloccando l’ELMO1 nei topi di laboratorio allevia l’infiammazione da artrite senza causare altri problemi, gli scienziati stanno ora cercando di identificare i farmaci che potrebbero inibire la funzione di ELMO1 e stanno anche progettando un test per variazioni (chiamate anche polimorfismi) nel gene ELMO1. Dr. Ravichandran ha notato. “Questo è un altro esempio di come la ricerca di base possa portare a nuove scoperte su problemi clinicamente rilevanti, che interessano un gran numero di persone. Sfortunatamente, ma è così che deve andare, il sentiero della ricerca è fatto anche di molti fallimenti. Altrimenti non è scienza”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Wen Z, Jin K, Shen Y et al., Weyand CM. Nat Immunol. 2019 Feb 4. 

Arandjelovic S et al., Ravichandran KS. Nat Immunol. 2019; 20(2):141-151. 

Speirs C, Williams JJL et al. Pharmacol Res. 2018 Feb; 128:88-100.

Whitaker JW et al., Firestein GS. PLoS One. 2015 Apr 22; 10(4):e0124254.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1615 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it