Home BIOMEDICINA & SALUTE SLA: al vaglio ulteriori meccanismi e rivoluzionari interventi farmacologici

SLA: al vaglio ulteriori meccanismi e rivoluzionari interventi farmacologici

Questa settimana sembra all’insegna delle pubblicazioni sulla SLA: dopo articoli devoti alle indagini del suo metabolismo e le influenze che ha sul corpo, si indagano meccanismi di comparsa e un potenziale rimedio prodotto dalle nostre cellule. La SLA, nota anche come malattia di Lou Gehrig, colpisce oltre 20.000 americani. Attualmente, non ci sono trattamenti efficaci per la SLA, in gran parte a causa della scarsa comprensione di come la malattia inizia e progredisce a livello molecolare. La malattia è invariabilmente fatale. Al microscopio, i ricercatori hanno notato che i motoneuroni dei pazienti con SLA contengono un’eccessiva aggregazione di una proteina chiamata TDP-43. Poiché le proteine ​​TDP-43 bloccate in questi aggregati non possono svolgere la loro normale funzione, gli scienziati ritengono che questo accumulo contribuisca alla degenerazione dei motoneuroni, il segno distintivo della SLA.

Ora pubblicati nella rivista Neuron, i ricercatori della UC di San Diego School of Medicine guidati dal caporicerca Gene Yeo, PhD, professore alla San Diego School of Medicine e membro della facoltà del Sanford Consortium per la Medicina Rigenerativa, hanno scoperto che lo stress cellulare prolungato, come l’esposizione a tossine, fa sì che TDP-43 si agglutini nel citoplasma dei motoneuroni umani cresciuti in laboratorio. Anche dopo che lo stress è stato alleviato, l’agglutinamento del TDP-43 persiste nei motoneuroni della SLA, ma non nei neuroni sani. Il team ha quindi analizzato e identificato composti chimici che impediscono questo accumulo persistente di TDP-43 indotto dallo stress cellulare. Questi composti hanno anche aumentato la sopravvivenza dei neuroni con le proteine TDP-43 contenenti una mutazione associata alla SLA.

Normalmente, le proteine TDP-43 aiutano a processare molecole chiamate RNA messaggero, che fungono da schemi genetici per produrre proteine. Ma quando si aggregano al di fuori del nucleo, le proteine TDP-43 non possono svolgere il loro normale compito e questo può avere un profondo effetto su molte funzioni cellulari. Il team, incluso il primo autore Mark Fang, PhD, ha generato motoneuroni da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) che erano state convertite da cellule epiteliali umane. Per imitare gli aspetti cellulari della SLA, hanno esposto questi neuroni motori di laboratorio alle tossine che hanno stressato le cellule e portato a gruppi di TDP-43. Tra questi il vecchio antibiotico puromicina, che inibisce anche la sintesi proteica e innesca la cosiddetta risposta proteica dispiegata (UPR).

I ricercatori hanno testato migliaia di composti chimici per i loro effetti sull’aggregazione delle proteine con gli RNA. Sono stati sorpresi di trovare composti che non solo hanno ridotto la quantità complessiva di aggregazione fino al 75%, ma hanno anche variato la dimensione del gruppo e il numero per cellula. Alcuni dei composti testati erano molecole con estese frazioni planari aromatiche (bracci che permettono loro di inserirsi negli acidi nucleici, come il DNA e l’RNA). TDP-43 deve legare l’RNA per unire i raggruppamenti associati ad ALS. Quindi, secondo Yeo, ha senso che un composto che interagisce con l’RNA impedisca al TDP-43 di aggregarsi. Secondo gli scienziati, questi composti espandono già la nostra cassetta degli attrezzi per svelare la relazione tra le aggregazioni RNA-proteine e malattie neurologiche.

I ricercatori della Scuola di Medicina dell’Università di Boston (BUSM), invece, hanno focalizzato l’interesse su una particolare proteina cellulare coinvolta nell’invecchiamento cellulare. Hanno in precedenza dimostrato che l’aumento dei livelli di proteina di Klotho è vantaggioso in modelli sperimentali di malattia di Alzheimer e sclerosi multipla. Aumentando i livelli dell’ormone proteico anti-invecchiamento Klotho migliora i deficit neurologici e prolunga la durata della vita in un modello sperimentale con SLA. Inoltre, le cellule immunitarie del cervello chiamate microglia svolgono un ruolo importante nella protezione del cervello contro l’infiammazione e, probabilmente, la perdita del motoneurone in questo modello.

Sfortunatamente oggi sono disponibili pochissimi trattamenti per i pazienti affetti da SLA. La corrispondente autrice Carmela Abraham, PhD, professore di Biochimica presso BUSM, ha spiegato: “Qui dimostriamo ora che Klotho è anche neuroprotettivo in un modello ALS. Proponiamo che l’aumento dei livelli della proteina Klotho possa alleviare significativamente le manifestazioni neurologiche, migliorare la qualità di vita e prolungare la durata della vita in pazienti con SLA Se si dovessero estrapolare i risultati di questo studio, l’aumento di Klotho solo del 50% prolungherebbe la vita di circa 300 giorni. Così, l’aumento dei livelli di Klotho sarebbe un trattamento logico per molte malattie neurodegenerative e neuroinfiammatorie. Ad esempio, è stato dimostrato che l’esercizio fisico aumenta Klotho, il che può essere rilevante per individui sani o per i pazienti con nuova diagnosi di SLA”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Zeldich E et al., Abraham C. J Mol Neurosci 2019 Jun 27.

Hedl TJ et al. Front Neurosci. 2019 Jun 11; 13:548-57.

Francois-Moutal L et al. ACS Chem Biol. 2019 Jun 26.

Mandrioli J et al. BMJ Open. 2019 May 30; 9(5):028486.

Anamizu Y et al. Acta Neuropathol. 2005;109(5):457-66.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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