Le malattie infiammatorie e autoimmuni come la psoriasi, l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla (SM) sono un onere sanitario importante in tutto il mondo e sono condizioni di vita per persone afflitte. Tuttavia, mentre si sa molto sui meccanismi della malattia, nella maggior parte dei casi ci sono pochissime opzioni di trattamento efficaci. Le cellule T-helper (Th17) produttrici di interleuchina 17 sono una classe di cellule immunitarie identificate di recente che svolgono un ruolo importante nel proteggerci dagli agenti patogeni invasori. Ma, nonostante il loro nome, le cellule Th17 non sono sempre così utili. Infatti, gli studi hanno dimostrato che l’eccessiva infiammazione indotta dalle cellule Th17 è in realtà una delle cause alla base di molti disordini infiammatori e autoimmuni. Ma cosa causa alle cellule Th17 di attraversare la linea dall’utile al dannoso? Un nuovo studio pubblicato su Nature Communications ha fatto luce sul problema per fornire speranza alle persone con malattie autoimmuni. Guidati dal dott. Keiko Yasuda, ricercatori dell’Università di Osaka, il gruppo di studio ha scoperto che la proteina speciale 1 legante le regioni AT (SATB1) innesca uno spostamento nelle cellule immunitarie, inducendo l’infiammazione dei tessuti e l’autoimmunità.
SATB1 è un organizzatore della cromatina. I ricercatori hanno capito da tempo che SATB1 è indispensabile per lo sviluppo delle cellule T nel timo. Tuttavia, non è stato esaminato il modo in cui è coinvolto nella regolazione dei processi patogeni delle cellule Th17 nei tessuti infiammati. Utilizzando un modello classico di topo di SM, i ricercatori hanno eliminato il gene SATB1 nelle cellule Th17 e hanno scoperto che la malattia non si è sviluppata più nei topi mutanti. La chiave di questo meccanismo è stata la mancanza di espressione di una proteina chiamata fattore stimolante le colonie dei granulociti-macrofagi (GM-CSF) dalle cellule Th17 difettose al SATB1. GM-CSF è una citochina originariamente presente nel midollo osseo, dove guida l’espansione e la proliferazione dei precursori dei globuli bianchi che matureranno in granulociti neutrofili e monociti. Tuttavia, è una citochina patogena che provoca un’infiammazione tissutale localizzata nella SM e in altre malattie autoimmuni. È importante sottolineare che, in questo studio, è stato anche trovato che SATB1 regola l’espressione del GM-CSF attraverso il fattore di trascrizione BHLH40 o STRA13. Questa proteina è curiosamente correlata all’espressione genica del percorso delle proteine dell’orologio interno ARNT-CLOCK1-BMAL-PER1.
Ma oltre a promuovere l’infiammazione, SATB1 sembra anche bloccare l’espressione di una proteina appositamente progettata per sopprimere l’attività infiammatoria dei linfociti T e prevenire le malattie autoimmuni. Questa proteina, proteina di morte cellulare programmata 1 (Pdcd-1), era più altamente espressa nelle cellule Th17 con deficit di SATB1 rispetto alle cellule Th17 normali, indicando che il SATB1 normalmente inibisce l’espressione della proteina. Questa regolazione mediata da SATB1 di PD-1 durante l’infiammazione, è probabile che sia indiretta poiché non è stato rilevato alcun legame diretto di SATB1 alla regione del promotore di Pdcd1. Poiché Satb1 da solo non è sufficiente per modificare i livelli di espressione di Pdcd-1, segnali ambientali esterni come la segnalazione cronica di IL-23 nei tessuti infiammati possono essere necessari non solo per regolare l’espressione di SATB1, ma anche per modulare una modalità di funzione SATB1 e architettura della cromatina, spostando le cellule Th17 verso un profilo patogeno. Pertanto, la regolazione mediata da SATB1 di BHLHE40 e Pdcd-1 controlla la patogenicità Th17 in parte dalla produzione di IL-17 e GM-CSF nel sistema nervoso centrale durante l’autoimmunità.
Come ha spiegato l’autore corrispondente Shimon Sakaguchi, questa scoperta potrebbe portare a nuovi trattamenti mirati alla fonte di infiammazione: “Poiché Satb1 è un regolatore chiave della patogenicità Th17 e la sua produzione di GM-CSF nella malattia autoimmune nei topi, manipolare l’espressione o la funzione di SATB1 può essere un bersaglio terapeutico per varie malattie autoimmuni alla luce dell’accumulo di prove che i trattamenti di antiGM-CSF (biologici) sono stati segnalati come efficaci negli studi clinici per pazienti con artrite reumatoide e sclerosi multipla. I nostri risultati suggeriscono che manipolando l’espressione del gene SATB1 nelle cellule Th17 potrebbe costituiscono la base di nuove terapie per varie malattie autoimmuni causate dalle cellule Th17. Se siamo in grado di prevenire i processi patogeni delle cellule Th17, potremmo essere in grado di alleviare o addirittura eliminare i sintomi della malattia”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Yasuda K et al. Nat Commun. 2019 Feb 1; 10(1):549.
Akiba Y et al. Microbiol Immunol. 2018; 62(4):255-68.
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