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L’epilessia catameniale (correlata alle mestruazioni)

Che cos’è l’epilessia catameniale?

L’epilessia catameniale (CATE) è un modello di crisi grave e prevalente caratterizzato da fluttuazioni periodiche della frequenza delle crisi corrispondenti al ciclo mestruale. Gli studi stimano che la prevalenza della CATE varia dal 10% al 70% nelle donne con epilessia. L’ampia gamma di prevalenza descrive la prima ambiguità nella sua classificazione. Herzog ha definito CATE come il punto di flesso su un grafico di multipli di maggiore frequenza di crisi rispetto alla percentuale di donne con questo aumento della frequenza di crisi.1 Questo è stato usato per definire i 3 distinti sottotipi di CATE: perimestruale (C1), periovulatorio (C2) e fase luteale inadeguata (C3). Oggi, come diagnosi clinica viene utilizzato un aumento ≥due volte della frequenza delle crisi durante un periodo specifico del ciclo mestruale.

Lo scopo di questa revisione era fornire una comprensione clinica completa della CATE e delineare le opzioni di trattamento per tutti i medici che si prendono cura delle donne affette da questo disturbo. Diamo prima una breve descrizione della fisiopatologia di questo disturbo, che è comunemente associato alle fluttuazioni dei livelli sierici di estrogeni e progesterone. In secondo luogo, discutiamo presentazioni comuni e migliori pratiche per la valutazione e la diagnosi. Terzo, riassumiamo i trattamenti moderni più efficaci per CATE. Esaminiamo le prove a sostegno del ruolo della gestione ormonale nella CATE. Infine, viene rivista la gestione della contraccezione nei pazienti con CATE.

Fisiopatologia

CATE è fortemente associato al sistema neuroendocrino. Queste fluttuazioni convulsive sono modulate dalle proprietà prevalentemente pro-convulsivanti degli estrogeni e dalle proprietà anticonvulsivanti del progesterone e dei suoi metaboliti.

Gli ormoni estrogeni

Gli estrogeni, in particolare l’estradiolo (E2), hanno dimostrato di avere effetti eccitatori proconvulsivanti sul cervello. Nei neuroni, nello specifico i neuroni piramidali CA1 eccitatori nell’ippocampo, E2 agisce come modulatore post-trascrizionale per regolare positivamente la densità delle spine e dei recettori eccitatori NMDA, portando ad un aumento dell’eccitabilità. Altre azioni proposte da E2 sono la repressione genetica dei neurotrasmettitori inibitori come il GABA e l’induzione di corrente ionica a breve durata d’azione. Diversi studi sui ratti femmine hanno riscontrato l’attivazione di scariche di picco e una diminuzione della soglia convulsiva quando ai ratti viene somministrato E2. In soggetti di sesso femminile con epilessia, estrogeni coniugati somministrati per via endovenosa (una miscela che comprende estrone solfato, equilin solfato, delta 8,9-deidroestrone solfato, estradiolo solfato e 17-alfa-diidroequilin solfato) ha prodotto convulsioni in 11 soggetti su 16 e sintomi clinici convulsivi in 4 soggetti. Il ruolo degli estrogeni nell’attività convulsiva è complesso e gli studi hanno suggerito che gli effetti dipendono dalla dose, dalla via di somministrazione, dalla somministrazione acuta rispetto a quella cronica, dall’ambiente ormonale naturale e dalle specie estrogeniche.

Il ruolo del progesterone

Al contrario, è stato scoperto che il progesterone ha effetti anticonvulsivanti. La maggior parte delle azioni anticonvulsivanti si verificano attraverso i metaboliti ridotti del progesterone, in particolare l’allopregnanolone (ALLO). Gli studi hanno scoperto che ALLO ha proprietà sedative-ipnotiche e anticonvulsivanti; L’IT può esercitare questi effetti inibitori favorendo il potenziamento dei neuroni GABAergici. I suoi livelli aumentano e diminuiscono in base ai livelli di progesterone sierico di una donna. Diversi studi hanno dimostrato che il progesterone agisce attraverso un percorso genetico in cui controlla la sintesi di vari neurotrasmettitori. In più studi sui topi, l’aumento dei livelli di progesterone ha avuto un effetto inibitorio generale sul cervello, portando a una diminuzione delle convulsioni. Nei modelli umani, le iniezioni di progesterone che producono livelli di progesterone nella fase luteale hanno portato a una significativa riduzione della frequenza dei caratteristici picchi di onde cerebrali convulsive in 4 donne su 7 con epilessia parziale.

Diagnosi clinica

CATE è il verificarsi o il peggioramento dell’attività convulsiva correlata nei tempi del ciclo mestruale di una donna. La CATE viene comunemente diagnosticata nelle donne dopo che non è possibile fornire altre spiegazioni sui modelli di crisi. La consapevolezza delle fluttuazioni ormonali mestruali e del loro impatto sull’attività convulsiva può aiutare i medici a fornire una diagnosi precoce e più precisa. Le domande importanti da porre includono le seguenti: le crisi convulsive continuano nonostante i tradizionali farmaci antiepilettici? Le crisi si verificano in modo ciclico? La paziente ha registrato il suo ciclo mestruale e ha notato un aumento dell’attività convulsiva durante periodi particolari?

Per i medici, il primo passo nella diagnosi di CE è consigliare alla paziente di monitorare i cicli mestruali e le convulsioni. Questo è comunemente fatto facendo tenere al paziente un diario delle crisi e delle mestruazioni. Oltre a monitorare il sanguinamento, i medici possono anche prendere in considerazione il monitoraggio della temperatura corporea basale. Le temperature dovrebbero essere prese per via orale ogni mattina. Possono essere effettuate anche misurazioni del progesterone sierico, con > 3 ng/mL che segnano la fase ovulatoria. I medici possono anche monitorare i livelli sierici di progesterone. Per i pazienti con cicli irregolari o anovulatori, i livelli ormonali e l’uso di kit di ovulazione possono chiarire meglio la relazione ciclica delle crisi con il ciclo mestruale. La classificazione si basa su un ciclo di 28 giorni, con il giorno 1 che rappresenta l’inizio del flusso mestruale.

La fase follicolare è tra i giorni da 1 a 14 e la fase luteale è durante i giorni da 15 a 28. Il sottotipo perimestruale (C1) è caratterizzato dal rapido calo del progesterone durante le mestruazioni (giorni da 25 a 3 del ciclo successivo). Sebbene anche l’estrogeno proconvulsivo diminuisca in questo periodo, il progesterone subisce una diminuzione più rapida. Questo modello è stato il più reattivo al trattamento. Il sottotipo periovulatorio (C2) è caratterizzato dal rapido aumento degli estrogeni dal giorno 10 al giorno 15. Il sottotipo inadeguato della fase luteale (C3) è caratterizzato da un aumento inadeguato del progesterone durante la fase luteale (giorni da 10 a 3 del ciclo successivo) .

Trattamento medico

Il ruolo dell’ambiente ormonale nelle donne con CE e l’impatto degli ormoni tramite i contraccettivi è estremamente complesso. Il trattamento ormonale per la CE dovrebbe essere preso in considerazione dopo aver provato i metodi tradizionali. I trattamenti ormonali più promettenti per la CATE negli studi non sono la contraccezione ormonale, ma in realtà sono progesteroni naturali (ad esempio, un noto ormone utilizzato nella terapia ormonale sostitutiva: Prometrium) e farmaci che inducono l’amenorrea, come l’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) analoghi e medrossiprogesterone acetato (MPA). Tuttavia, gli studi sono limitati, poiché né gli analoghi del GnRH né l’MPA sono stati sottoposti a studi clinici su larga scala per l’uso in pazienti con CATE.

Progesterone naturale

Il progesterone naturale può ridurre la frequenza delle convulsioni. Ad oggi, ci sono stati 5 importanti studi che utilizzano il progesterone naturale come trattamento. Il progesterone naturale viene venduto nelle farmacie composte sotto forma di pastiglie, supposte, lozioni e pillole. Uno studio NIH su larga scala, randomizzato, in doppio cieco nel 2015 ha concluso che il progesterone naturale in forma di losanga somministrato 3 volte al giorno in dosi da 200 mg dal giorno 14 al giorno 25 può ridurre la frequenza delle crisi nell’EC di tipo C1. Per un sottogruppo di quelli con tipo C1 che normalmente hanno avuto un aumento ≥tre volte delle convulsioni durante il periodo perimestruale, la percentuale di pazienti con una diminuzione superiore al 50% dei tassi di convulsioni è aumentata dal 21% al 57% quando somministrate pastiglie di progesterone naturale rispetto dal 19% al 20% per quelli a cui è stato somministrato placebo. In un secondo studio su 8 donne con CATE di classe C3, 6 donne su 8 che hanno ricevuto da 50 a 400 mg di supposte di progesterone naturale due volte al giorno hanno avuto una riduzione media dell’attività convulsiva del 68%. Un piccolo studio precedente su 25 pazienti con pattern C1 e C3 che utilizzava un trattamento con progesterone naturale ciclico ha determinato che il 72% dei soggetti presentava una ridotta attività convulsiva, che persisteva in uno studio di follow-up di 3 anni.

Analoghi del GnRH

Gli analoghi del GnRH possono essere un trattamento efficace perché riducono le variazioni ormonali nei pazienti con CE. Questi agonisti del GnRH agiscono bloccando le secrezioni di gonadotropina ipofisaria come l’ormone follicolo-stimolante e l’ormone luteinizzante desensibilizzando l’ipofisi attraverso uno stimolo costante. In 1 studio su 10 pazienti con CATE, ai pazienti sono stati somministrati 3,75 mg di triptorelina intramuscolare (un analogo sintetico del GnRH) ogni 4 settimane per una media di 11,8 mesi. Una volta che tutte erano amenorroiche, 3 erano libere da crisi, 4 hanno avuto una riduzione di quasi il 50% della frequenza delle crisi, 2 non hanno avuto alcun beneficio e nessuna ha avuto un aumento dell’attività convulsiva. Uno studio ha scoperto che durante le prime 3 settimane di trattamento con l’analogo del GnRH, può esserci un aumento dell’attività convulsiva, poiché c’è una stimolazione iniziale della produzione di estrogeni prima che la sua produzione venga inibita.

Gli esperti raccomandano l’uso quotidiano del progesterone per 2 o 3 settimane dopo la prima iniezione per ridurre al minimo questo rischio di riacutizzazione transitoria di convulsioni mitigate dal progesterone. Gli effetti collaterali degli analoghi del GnRH includono vampate di calore e secchezza vaginale. L’uso potenziale serio a lungo termine può aumentare i rischi di osteoporosi e malattie cardiovascolari. Le misure comuni per prevenire la perdita ossea nei pazienti che utilizzano analoghi del GnRH includono l’aggiunta di MPA. L’esercizio fisico regolare e l’integrazione di calcio con vitamina D sono raccomandati anche nelle donne che usano agonisti del GnRH. Gli analoghi del GnRH sono considerazioni terapeutiche efficaci e importanti in questi pazienti, poiché sopprimono le mestruazioni, diminuiscono le fluttuazioni ormonali e riducono l’attività convulsiva nelle donne con CATE.

Pillole e iniezioni di MPA

L’MPA, in dosi tali da produrre amenorrea, è stato fino ad oggi un altro trattamento ormonale di successo per la CATE. Il DMPA sembra avere il più alto tasso di diminuzione della frequenza delle crisi rispetto a qualsiasi altro contraccettivo ormonale. In uno studio, dei 200 pazienti che assumevano DMPA, il 19% aveva un aumento della frequenza delle crisi, il 17,5% una diminuzione della frequenza delle crisi e il 63,5% non ha visto alcun cambiamento. Gli intervistati in questo studio non sono stati diagnosticati con CATE o un sottotipo CATE in particolare, solo con l’epilessia. Ciò potrebbe suggerire che coloro che non sono stati colpiti dal trattamento non sono stati colpiti perché sono donne con vera epilessia. Gli studi hanno dimostrato che l’induzione dell’amenorrea con MPA o DMPA può portare a una riduzione delle convulsioni nelle donne con epilessia. È possibile che le donne che beneficiano maggiormente della riduzione delle variazioni ormonali che deriva dall’amenorrea siano quelle affette da CATE, quindi le loro crisi sono più sensibili alla soppressione delle fluttuazioni ormonali.

Altre opzioni di trattamento

Infine, l’acetazolamide (noto anche come Diamox), comunemente usato per trattare il glaucoma, l’epilessia e l’edema, è stato a lungo usato come trattamento non ormonale per le donne con CATE. In media è stato riferito che il 40% delle donne ha riportato una diminuzione della frequenza delle crisi. L’uso degli antiepilettici non è sconsigliato, tuttavia il medico dovrà tenere conto del fatto che la maggior parte di questi farmaci sono degli induttori epatici, ovvero alterano le reazioni enzimatiche ed il metabolismo dei farmaci a livello del fegato tramite induzione di enzimi. Fra questi i barbiturici, le benzodiazepine, il valproato, la zonisamide e felbamato. Inoltre, il problema si complica nel contesto che anche la terapia ormonale può alterare il metabolismo degli stessi farmaci antiepilettici.

Il clobazam in genere è ben tollerato ed è un’opzione che interferisce poco col metabolismo epatico e degli ormoni steroidei. Un’altra opzione medica opportuna sembra essere il topiramato, il quale ha il vantaggio di ridurre i livelli plasmatici di estrogeni, senza influenzare quelli di progestinici. Altri antiepilettici che non interferiscono con gli ormoni contraccettivi sono zonisamide, vigabatrin, pregabalina e levetiracetam. Invece antiepilettici classici come fenobarbital, carbamazepina, fenitoina e felbamato riducono l’efficacia dei contraccettivi. Questo è un problema da affrontare nel caso la donna voglia gestire la sua vita personale, la possibilità di concepire o al contrario evitare di rimanere incinta.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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