Home RICERCA & SALUTE Sclerosi multipla: novità sul fronte "peso corporeo" e riparo "ormonale" della mielina

Sclerosi multipla: novità sul fronte “peso corporeo” e riparo “ormonale” della mielina

Un articolo pubblicato di recente sulla rivista Lancet EBioMedicine identifica un legame tra alti livelli di lipidi nel sangue e peggioramento della malattia in pazienti con sclerosi multipla (SM) in sovrappeso o obesi. L’indagine longitudinale, condotta da ricercatori presso l’Advanced Science Research Center (ASRC) del The Graduate Center della City University di New York, Neuroscience Initiative in collaborazione con i medici dell’Icahn School of Medicine del Monte Sinai, ha seguito due pazienti con SM recentemente diagnosticati per due anni. I ricercatori hanno scoperto che individui in sovrappeso o obesi avevano livelli più alti di lipidi nel sangue chiamati ceramidi, che posizionavano marcatori sul DNA dei monociti, facendoli proliferare. I monociti sono cellule del sangue che possono raggiungere il cervello e danneggiare le fibre nervose, e due anni dopo la loro diagnosi, i partecipanti allo studio con livelli più alti di ceramidi e monociti hanno anche una maggiore perdita di capacità motorie e più lesioni cerebrali.

Patron Casaccia, Direttore del Corso di Neuroscienze, ha spiegato: “Il nostro studio identifica importanti correlazioni tra livelli di ceramide, indice di massa corporea e progressione della malattia nei pazienti con sclerosi multipla. Abbiamo riscontrato che i soggetti sovrappeso e obesi con SM hanno livelli di ceramide superiori persone con la malattia che non sono sovrappeso e che sono individui in sovrappeso o obesi ma in condizioni di salute.Questo è importante perché noi e altri avevamo precedentemente identificato ceramidi nel liquido cerebro-spinale che circonda il cervello dei pazienti affetti da sclerosi multipla, e abbiamo attribuito la loro maggiore abbondanza agli sforzi del corpo per riciclare la mielina danneggiata.In questo studio, tuttavia, rileviamo anche livelli più alti di ceramide nel sangue dei pazienti obesi e in sovrappeso rispetto a quelli con normale indice di massa corporea, suggerendo che i lipidi sovrabbondanti possono derivano non solo da cellule cerebrali danneggiate, ma anche da un eccessivo apporto dietetico di grassi saturi”.

Due coorti di pazienti – uno primario e un gruppo di convalida – sono stati reclutati dal Corinne Goldsmith Dickinson Center per la sclerosi multipla del Monte Sinai e dal National Institutes of Health per partecipare allo studio. Per il primo gruppo, 54 pazienti con SM naïve alla terapia di età compresa tra 18 e 60 anni con indici di massa corporea alti o normali (BMI) sono stati valutati utilizzando la risonanza magnetica cerebrale per identificare i segni di danno cerebrale; una valutazione clinica per accertare il peso, le disabilità e altre informazioni vitali; e analisi del sangue per analizzare i tipi di lipidi circolanti e globuli bianchi. Un gruppo di convalida indipendente di 91 pazienti con SM del National Institute of Health con le stesse caratteristiche e coorti supplementari di individui sani all’interno della stessa gamma di BMI sono stati valutati allo stesso modo. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti affetti da SM con alto indice di massa corporea avevano livelli di ceramide più alti e più monociti circolanti di quelli che erano evidenti in individui sani con lo stesso indice di massa corporea.

I pazienti con sclerosi multipla con IMA hanno mostrato un peggioramento della disabilità e più lesioni cerebrali alla RM rispetto alle normali controparti BMI. I ricercatori hanno scoperto che le ceramidi possono entrare nelle cellule immunitarie chiamate monociti e modificare il modo in cui queste cellule leggono le informazioni genetiche codificate nel DNA. Queste alterazioni epigenetiche sono state riscontrate anche nei monociti circolanti nel sangue di pazienti affetti da SM con alto BMI. L’individuazione di ceramidi all’interno del nucleo di cellule del sangue e la capacità di questi lipidi di indurre cambiamenti epigenetici suggerisce che gli acidi grassi saturi possono avere effetti funzionali di lunga durata, che nel tempo indirizzano il decorso della malattia della SM verso il peggioramento della disabilità. In breve, cattive abitudini alimentari possono avere conseguenze negative nei soggetti sani, ma hanno un effetto deleterio ancora più pronunciato sui pazienti con SM perché la mielina degradante può accumularsi e aumentare ulteriormente i livelli di ceramide.

Questo studio offre ai ricercatori una visione tanto necessaria delle influenze ambientali che possono influenzare e modificare il comportamento delle cellule nel corpo di un individuo. I dati suggeriscono che l’aumento dei livelli di grassi saturi a causa delle abitudini alimentari è una probabile causa dei cambiamenti epigenetici che fanno avanzare la SM, il che dà un punto di partenza per un potenziale intervento. Le scoperte dei ricercatori supportano il concetto di nutri-epigenomica (la capacità del cibo di modificare il modo in cui l’informazione genomica viene interpretata da ogni cellula) e l’idea che fattori di stile di vita come la dieta e il peso possano funzionare come modificatori della malattia. Sono necessari ulteriori studi su coorti più ampi per convalidare i risultati attuali. Ulteriori indagini sono necessarie anche per determinare se specifici interventi dietetici e la gestione del peso potrebbero essere utili per aiutare i pazienti affetti da SM a gestire e rallentare la progressione della loro malattia e rispondere meglio ai trattamenti che modificano la malattia.

D’altra parte, i ricercatori dell’Oregon Health & Science University hanno sviluppato un composto che stimola la riparazione della guaina protettiva che copre le cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale. La scoperta, che coinvolge topi geneticamente modificati per simulare la sclerosi multipla, è stata pubblicata sulla rivista JCI Insight, guidata dall’autore senior Tom Scanlan, Ph.D., professore di fisiologia e farmacologia presso la Scuola di Medicina OHSU. Gli scienziati si aspettano che ci vorranno alcuni anni prima che il composto passi allo stadio di una sperimentazione clinica che coinvolga le persone. La scoperta, se alla fine dimostrata in studi clinici che coinvolgono persone, sembra raggiungere due obiettivi importanti: a) riparazione della mielina con effetti collaterali minimi: lo studio ha dimostrato che il composto – noto come sobetirome – promuove la remilenazione senza i gravi effetti collaterali della terapia ormonale tiroidea . B) Consegna efficiente: i ricercatori hanno sviluppato un nuovo derivato del sobetirome (Sob-AM2) che penetra nella barriera emato-encefalica, consentendo un aumento di dieci volte dell’infiltrazione nel cervello.

I coautori hanno accreditato l’innovazione in una collaborazione che ha coinvolto scienziati e medici con competenze che spaziano tra neurologia, genetica, imaging avanzato, fisiologia e farmacologia. Scanlan originariamente sviluppò il sobetirome come una molecola sintetica più di due decenni fa, inizialmente con l’occhio verso il suo utilizzo per abbassare il colesterolo. Negli ultimi anni, il laboratorio di Scanlan l’ha adattato come trattamento promettente per una rara malattia metabolica chiamata adrenoleucodistrofia o ALD. Sei anni fa hanno suggerito di provare il composto per riparare la mielina nella SM. Supportato dai finanziamenti forniti dal Laura Fund e dalla National Multiple Sclerosis Society, il team si è rivolto a Ben Emery, Ph.D., professore associato di neurologia presso la Scuola di Medicina OHSU che si è concentrato sulle basi molecolari della mielinizzazione, ingegnerizzando geneticamente un modello del mouse per testare il trattamento. Con i primi risultati promettenti, i ricercatori volevano vedere se potevano aumentare la quantità di sobetirome che penetrava nel sistema nervoso centrale.

Lo hanno fatto attraverso un astuto stratagemma di chimica noto come strategia pro-farmaco. Gli scienziati hanno aggiunto un’etichetta chimica alla molecola del sobetirome originale, creando un composto inerte chiamato Sob-AM2. Lo scopo principale del tag è di eliminare una carica negativa che impedisca al sobetirome di penetrare efficacemente nella barriera emato-encefalica. Una volta che Sob-AM2 scivola oltre la barriera e raggiunge il cervello, incontra un particolare tipo di enzima cerebrale che fende il tag e converte Sob-AM2 in sobetirome. Questo rende il farmaco come un cavallo di Troia. I ricercatori hanno scoperto che il trattamento nei topi non solo ha innescato la riparazione della mielina, ma hanno anche misurato sostanziali miglioramenti motori nei topi trattati con il composto. Gli scienziati dicono di essere fiduciosi che il composto si tradurrà dai topi alle persone. A tal fine, OHSU ha concesso in licenza la tecnologia a Llama Therapeutics Inc., una società di biotecnologia in California. Llama sta lavorando per far avanzare queste molecole verso studi clinici umani nella SM e in altre malattie.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Castro K et al., Casaccia P. EBioMedicine. 2019 Apr 10.

Kurz J et al. Schiffmann S. Sci Rep. 2019 Jan; 9(1):747.

Hartley MD et al., Scanlan TS. JCI Insight 2019 Apr 18;4(8).

Dasgupta S, Ray SK. J Neurol Psychol. 2017 Dec; 5(1). 

 

 

 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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