La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) colpisce circa il 10% delle donne in premenopausa in tutto il mondo, a seconda dei criteri diagnostici, ed è la principale causa di infertilità e diabete di tipo 2 nelle donne. È una condizione comune che si pensa si sviluppi a causa di uno squilibrio degli ormoni riproduttivi che influisce negativamente sul modo in cui le uova si sviluppano nelle ovaie. Tuttavia, la causa esatta non è stata ancora identificata. È opinione diffusa che la genetica e alti livelli di androgeni (ormoni sessuali maschili compreso il testosterone) nelle donne e alti livelli di insulina causino la sindrome dell’ovaio policistico. La condizione può causare periodi mancati o irregolari che possono portare a infertilità o cisti sulle ovaie. I sintomi della PCOS includono l’irsutismo (troppi peli sul viso, sul mento o su parti del corpo in modo simile agli uomini). Al contrario, si possono verificare anche diradamento dei capelli e calvizie maschile, insieme a acne, aumento di peso e striature cutanee.

Ora, i ricercatori di New York e Chicago hanno identificato una variazione comune in un gene chiamato DENND1A che può giocare un ruolo importante nello sviluppo della sindrome dell’ovaio policistico. DENND1A è un gene coinvolto nella produzione di ormoni maschili, ed è stato trovato per essere un importante regolatore della biosintesi dell’androgeno umano ovarico. Lo studio rileva che anche altri geni erano tra le “migliori associazioni genetiche”, ma non erano significativi a livello genomico. Questi geni includevano HMGA2, ZBTB16, TOX3 e THADA. Mentre lo studio spiega che la PCOS è altamente ereditabile solo una piccola parte di questa ereditabilità può essere spiegata dalle varianti di suscettibilità genetica comuni conosciute fino ad oggi. Il Dr. Andrea Dunaif, autore principale di questa ricerca, ha dichiarato: “Qualunque sia la ragione, la PCOS è eccezionalmente comune ed è poco conosciuta. Molte donne hanno bisogno di vedere fino a quattro medici prima di ricevere una diagnosi. Perché non sappiamo cosa lo causa, i trattamenti sono tutti sintomatici ed è molto frustrante che non abbiamo una cura”.

Utilizzando tecniche di sequenziamento dell’intero genoma, il Dr. Dunaif, dell’Icahn School of Medicine presso il Monte Sinai di New York, ha trovato associazioni significative tra una rara variante di DENND1A e tratti riproduttivi e metabolici nelle famiglie PCOS. Lo studio ha incluso 261 persone di 62 famiglie con PCOS. Le famiglie incluse erano caucasiche e avevano origini europee, e le donne avevano tra i 14 e i 63 anni. I ricercatori dicono che i risultati forniscono ulteriori prove che DENND1A svolge un ruolo centrale nella PCOS e suggeriscono che varianti non codificanti rare contribuiscono alla patogenesi della malattia. Questi risultati si aggiungono alle prove prodotte da precedenti studi che hanno studiato il ruolo di DENND1A nella biosintesi dell’androgeno ovarico, che è un importante percorso biologico che viene interrotto nei casi di PCOS. In precedenza, il team ha scoperto che DENND1A codificava due trascritti, DENND1A.V1 e DENND1A.V2, l’ultima delle quali era stata trovata nelle cellule ovariche e collegata a un aumento della produzione di androgeni.

Il Dr. Dunaif ha approfondito il significato dei risultati del suo studio: “Le nostre scoperte forniscono importanti nuovi approfondimenti sui meccanismi attraverso i quali la variazione genetica causa la PCOS. Le rare varianti genetiche che abbiamo trovato potrebbero predire meglio la condizione rispetto alle varianti comuni. Percorsi mirati regolati da questo gene potrebbero portare a nuove terapie per la condizione. La speranza sarebbe che con i test genetici potremmo essere in grado di identificare le persone ad alto rischio e iniziare le misure in anticipo. Quando comprendiamo i percorsi genetici che sono coinvolti, possiamo sviluppare farmaci per bersagliarli. Può darsi che le varianti genetiche che stiamo scoprendo, che sono intorno al gene DENND1A, regolano la quantità di esso che viene prodotta nei tessuti e forse parte della struttura. Se lo comprendiamo, allora potremmo essere in grado di trovare dei modi per alterare l’aumento dell’attività di DENND1A che accade nella PCOS e curare la malattia stessa e persino curare un certo numero di pazienti”.

Questa ricerca potrebbe essere in grado di identificare soggetti ad alto rischio prima di quanto sia attualmente possibile. Alla fine, i ricercatori sperano che i nostri risultati aiuteranno a scoprire alcuni dei meccanismi ereditari coinvolti e in definitiva ci insegnano di più sui fattori molecolari del disturbo.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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