Vi sono molti tipi di anomalie dello sviluppo congenite. La maggior parte di queste si associano a difetti strutturali del corpo, molto spesso a carico dello scheletro, che porta a malformazioni evidenti e spesso disabilitanti. Una caratteristica quasi sempre presente nelle malformazioni congenite su base genetica è la compromissione del sistema nervoso centrale, che si manifesta per lo più con ritardo mentale nei casi più gravi, con difetti di apprendimento o comportamentale in quelli moderati. Per alcune di queste anomalie genetiche sono note delle mutazioni in a carico di geni specifici, ma nella maggior parte di esse non si riesce ad indentificarne una. Ora, un team internazionale co-guidato da investigatori sauditi ha scoperto un nuovo tipo di disturbo congenito, causato da un gruppo di mutazioni in un gene precedentemente collegato solo a una rara malattia progressiva del cervello. Il disturbo, con ipotonia congenita muscolare, epilessia, ritardo dello sviluppo, anomalie delle dita o CHEDDA, è caratterizzato da disabilità intellettiva, riduzione del tono muscolare e anomalie del viso. Deriva da difetti in atrofina-1 o ATN1, un gene implicato anche in una grave condizione neurodegenerativa chiamata atrofia dentato-pallido-luisiana (DRPLA).
Tuttavia, le mutazioni responsabili di ciascuna malattia si verificano in diverse regioni del gene, e i sintomi clinici di DRPLA e CHEDDA sono chiaramente distinti. La scoperta nasce da una collaborazione tra due genetisti clinici – Fowzan Alkuraya del King Faisal Specialist Hospital e Research Center in Arabia Saudita ed Emma Palmer del Sydney Children’s Hospital in Australia – ognuno dei quali aveva un giovane paziente con una misteriosa condizione sospettata di derivare da ATN1 mutazioni. Per comprendere l’origine del nuovo disturbo, i medici hanno contattato il biologo strutturale KAUST, Stefan Arold e il suo gruppo presso il Computational Bioscience Research Center per analizzare le mutazioni dei loro pazienti a livello molecolare. Sebbene i bambini affetti da CHEDDA non avessero lo stesso identico difetto genetico, il team di Arold ha scoperto che tutte le mutazioni hanno interrotto lo stesso tratto della proteina codificata da ATN1 e conteneva un’insolita struttura ripetitiva, che hanno chiamato il motivo di ripetizione HX. Studi di follow-up condotti con i team di KAUST guidati dal biologo cellulare Jasmeen Merzaban e dai biologi strutturali Mariusz Jaremko e Łukasz Jaremko hanno ulteriormente rivelato la funzione di questo motivo enigmatico.
I ricercatori di KAUST hanno anche identificato motivi simili codificati da una manciata di altri geni legati ai disturbi cognitivi, suggerendo che il team potrebbe aver scoperto un meccanismo mutazionale di ampio significato clinico. Mentre gli esperimenti di laboratorio procedevano, i medici di tutto il mondo cominciarono a contattare Alkuraya e Palmer con altri sospetti casi di CHEDDA, e Arold confermò che le mutazioni di ATN1 di tutti i pazienti interrompevano lo stesso motivo di ripetizione HX. Insieme, alla fine hanno radunato una coorte di otto bambini con il disturbo di età compresa tra due mesi e nove anni, il più anziano dei quali era un bambino saudita trattato da Alkuraya. Mettendo un nome su una misteriosa malattia e rivelando le sue basi genetiche, un numero inferiore di famiglie dovrebbe ora sopportare terribili odissee diagnostiche. La scoperta aiuta anche a fornire l’accesso alle cure mediche, alla consulenza genetica e al supporto specialistico. E, soprattutto, i genitori dei bambini affetti possono ora comunicare tra loro, condividere le loro esperienze e formare gruppi di supporto. Per i ricercatori come Arold, la descrizione di CHEDDA è anche il primo passo nel lungo processo di sviluppo di nuovi trattamenti per i bambini affetti: “Nel frattempo, con queste informazioni continuiamo a svelare le basi cellulari e molecolari di questa condizione. Saremo in tal modo in una posizione migliore per dirigere il trattamento e la terapia”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
