La neuropatia ottica di Leber (LHON) è una forma ereditaria di perdita della vista che porta le persone ad avere problemi di visione centrale e difficoltà a distinguere i colori. C’è una preponderanza sproporzionata di una particolare mutazione LHON fra le popolazioni franco-canadese, mentre la prevalenza il nazioni come Finlandia ed Inghilterra è in media 1 su 40000. Colpisce principalmente gli uomini, a cominciare dalla tarda adolescenza verso i 20 anni, mentre nelle età più avanzate colpisce in egual misura sia maschi che femmine. La malattia si caratterizza per tre fasi cliniche: pre-sintomatica, acuta e atrofica. Nella prima fase i pazienti non hanno una vera perdita visiva, ma piuttosto difficoltà a distinguere il verde dal rosso e una ridotta sensibilità al contrasto. L’esame del fondo oculare capillari dilatati intorno alla papilla e un falso edema delle fibre del nervo ottico. L’elettro-retinogramma può anche mostrare valori ridotti. La fase acuta della malattia, invece, è tipicamente caratterizzata da una perdita visiva, non dolorosa, del campo ottico centrale che può non permettere di contare esattamente oggetti in sequenza. L’esame del campo visivo fa vedere generalmente i cosiddetti scotomi cieco-centrali, aree di lesione che clinicamente si manifestano come una sorta di visione “a macchie”.
Nel 75% dei casi, l’occhio controlaterale viene colpito in modo simile settimane dopo l’evento iniziale. I difetti centrali del campo visivo possono progressivamente ingrandirsi nel tempo. Alla fine c’è un’atrofia ottica, e la perdita visiva è di solito permanente. I fattori scatenanti responsabili della progressione dalla fase pre-sintomatica a quella acuta sono stati ipotizzati per includere fumo di tabacco, eccessivo consumo di alcolici, carenza di vitamina B12, trauma cranico e glaucoma. Più del 95% dei pazienti LHON mostra mutazioni puntiformi nel DNA mitocondriale (mtDNA) in una delle tre posizioni: 11778 (che ha la peggiore prognosi visiva a lungo termine), 14484 (che è associata alla prognosi migliore) e 3460 (che ha un grado intermedio). Tutte e 3 le mutazioni codificano per componenti della catena di trasporto degli elettroni del complesso mitocondriale I, che ossida il NADH fungendo da ossidoriduttasi. Fino a poco tempo fa, i ricercatori ritenevano che la causa della LHON fosse correlata alla dimensione delle fibre che collegano l’occhio al cervello, con le fibre piccole che sono più sensibili. Tuttavia, non era chiaro in che modo esattamente i due fenomeni erano connessi.
Un recente studio, condotto da ricercatori della McGill University e pubblicato sulla rivista Scientific Reports, offre un importante passo avanti nello sbloccare il mistero della causa di LHON. I ricercatori, guidati dal Dr. Leonard Levin, avevano precedentemente dimostrato che le cellule che collegano l’occhio al cervello erano sensibili a un determinato radicale libero, noto come superossido, e ipotizzavano che la presenza di troppo superossido fosse probabilmente la causa di LHON . La relazione tra la selettività di LHON per i piccoli assoni e la sua fisiopatologia non è chiara. L’anione superossido, un radicale privo di ossigeno generato in più processi cellulari, ha un ruolo importante nella segnalazione del danno assonale e può essere un componente critico nella patofisiologia LHON. In LHON, il complesso disfunzionale perde la sua capacità ossidante e non può trasferire elettroni all’ubiquinone dal NADH. L’aumento della produzione di superossido potrebbe falsamente segnalare un danno assonale e portare alla morte delle cellule gangliari retiniche in LHON. Per convalidare i loro risultati, il team ha confrontato i risultati delle loro simulazioni con campioni patologici e campi visivi da pazienti acquisiti tramite colleghi dell’UCLA, e i ricercatori sono rimasti sorpresi dal modo in cui i due erano allineati.
Come previsto, l’analisi della sensibilità della quantità di superossido rilasciata quando un assone degenera, ha dimostrato che c’era un livello oltre il quale praticamente tutti gli assoni sono degenerati. Ciò riflette la limitata capacità di rimozione del superossido in un sistema biologico. L’interazione tra la distribuzione della dimensione assonale anatomica e il sito della ferita iniziale fornisce una spiegazione supposta per la storia naturale della LHON. Sulla base dei dati modellati, gli assoni più grandi erano più protetti di quelli più piccoli, probabilmente a causa della loro attività di anti-radicali liberi relativamente più elevata rispetto alla generazione di superossido. L’effetto preferenziale sui piccoli assoni è correlato all’osservazione che i piccoli assoni sono influenzati preferenzialmente in LHON, sulla base degli effetti sostanziali sulla visione dei colori e sull’acuità visiva. Ora il team è sicuro che la diffusione del superossido tra le fibre di quelle cellule sia stata la causa delle specifiche caratteristiche cliniche di LHON. Vogliono confermare il ruolo del superossido nella diffusione del danno nelle cellule reali, in modo che possano sviluppare un trattamento per la malattia.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Coussa RG, Merat P, Levin LA. Sci Rep. 2019; 9:6720.
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