Il cancro del polmone è la principale causa di decessi correlati al cancro in tutto il mondo e l’adenocarcinoma polmonare è il suo tipo più comune. La maggior parte degli adenocarcinomi polmonari sono associati al fumo cronico, ma circa un quarto si sviluppa nei non fumatori. Più di un miliardo di fumatori sul pianeta consumano un numero non esattamente stimato di sigarette al giorno. Dagli accaniti da 30-40 sigarette al giorno, ai forti dipendenti, a coloro che fumano non più di 8-10 sigarette, a chi fuma esclusivamente se sotto stress o ad orari precisi, non è possibile stimare esattamente quante sigarette vengano accese in un giorno. E’ dimostrato che più precoce è l’età di inizio al vizio del tabagismo, maggiore è la probabilità di sviluppare un tumore polmonare in età avanzata. Parimenti, è dimostrata una diretta correlazione fra il numero di sigarette fumate ogni giorno e il rischio di sviluppare un carcinoma polmonare. Ma precisamente ciò che accade ai non fumatori perché questo tumore si sviluppi non è chiaramente compreso. Ora, dei ricercatori della KAIST, Seoul National University, hanno scoperto che riarrangiamenti catastrofici nel genoma che si verificano fin dall’infanzia e nell’adolescenza possono portare allo sviluppo del cancro ai polmoni negli ultimi anni nei non fumatori.

Questo risultato, pubblicato sulla rivista Cell, aiuta a spiegare come si sviluppano alcuni tumori polmonari non fumatori. Il team ha confermato che le fusioni di geni nei non fumatori si verificano principalmente all’inizio, a volte fin dall’infanzia o nell’adolescenza, e in media circa trent’anni prima che venga diagnosticato il cancro. Lo studio ha mostrato che queste cellule polmonari mutanti, che ospitano mutazioni oncogeniche, rimangono dormienti per diversi decenni fino a quando un numero di ulteriori mutazioni si accumulano in numero sufficiente per la progressione nel cancro. Questo è il primo studio a rivelare il panorama delle variazioni strutturali del genoma nell’adenocarcinoma polmonare. I ricercatori hanno analizzato i genomi di 138 pazienti con adenocarcinoma polmonare, tra cui fumatori e non fumatori, con tecnologie di sequenziamento dell’intero genoma. Hanno così esplorato il danno al DNA che ha indotto la trasformazione tumorale. I carcinomi polmonari originati dal fumo cronico, noti come cancri a 4 livelli (S4-high) caratteristici dello studio, hanno mostrato diverse caratteristiche distintive rispetto ai tumori non correlati al fumo (S4-basso). I genomi del cancro nel gruppo S4-alto avevano numerose mutazioni semplici, come la sostituzione, l’inserimento o la cancellazione di un singolo nucleotide, il blocco di base del DNA.

Le persone nel gruppo S4-high erano in gran parte più anziani, uomini e avevano mutazioni più frequenti in un gene correlato al cancro chiamato K-Ras. Questo proto-oncogene non è cancerogeno di per sè, ma è posizionato in uno dei punti del genoma chiamati hot-spots (punti caldi), che sono più facilmente soggetti a mutazioni da parte di agenti esterni. Per tale ragione, K-Ras è forse il gene più frequentemente mutato nei tumori umani. Da proto-oncogene esso cambia ad oncogene, dopo specifiche mutazioni nella sequenza di basi che lo costituiscono. Una volta tale, quando tradotto a proteina guida uno dei percorsi di segnalazione cellulare più importanti in assoluto: la via delle protein-chinasi mitogene (MAPKs), attivamente responsabili nell’innesco non solo di molte funzioni cellulari, ma anche della duplicazione stessa. Ma la storia era molto diversa nel gruppo S4-basso. In generale, i profili mutazionali in questo gruppo erano molto più silenziosi rispetto al gruppo S4-high. Tuttavia, tutte le fusioni genetiche correlate al cancro, che sono attivate in modo anormale dalla fusione di due geni originariamente separati, sono state osservate esclusivamente nel gruppo S4-basso.

I modelli di cambiamenti strutturali genomici alla base delle fusioni geniche, suggeriscono che circa tre su quattro casi di fusioni sono emersi da una singola crisi cellulare, causando massiccia frammentazione genomica e successiva riparazione imprecisa nell’epitelio polmonare normale. Molto sorprendentemente, questi riarrangiamenti genomici che hanno portato allo sviluppo di adenocarcinoma polmonare, hanno molte probabilità di essere acquisiti decenni prima della diagnosi del cancro. I ricercatori hanno usato tecniche di archeologia genomica per tracciare i tempi di quando le catastrofi hanno avuto luogo. I ricercatori hanno iniziato questo studio sette anni fa quando hanno scoperto per la prima volta l’espressione della chimera genica KIF5B-RET nell’adenocarcinoma polmonare. Questa fusione deriva per rottura di due braccia di cromosomi diversi, che ricombinandosi hanno permesso la formazione di questa chimera genetica molto pericolosa. RET, infatti, è un recettore per un fattore di crescita proliferativo; mentre KIF5B è una proteina del nucleo cellulare che controlla le modificazioni del DNA legate alla maturazione cellulare. Una perfetta bomba con carica e miccia già innescate dalla mutazione stessa.

Ma se queste mutazioni appaiono anche nei non fumatori, cosa le porta a comparire? I ricercatori non hanno indagato su questo, ma non ci vuole molto a chiamare in causa diversi fattori ambientali. Primo fra tutti l’inquinamento urbano, con i suoi particolati PM2.5, PM10 e derivati degli idrocarburi aromatici degli scarichi delle automobili. L’azione di solventi industriali nell’aria, vernici, pesticidi e derivati combusti di materiali vari possono anch’essi essere chiamati in causa. Il professor Young-Seok Ju, della Graduate School of Medical Science and Engineering di KAIST e co-autore, ha concluso: “È sbalorditivo che lai possa iniziare con una massiccia distruzione dei cromosomi nelle prime fasi della vita. Il nostro studio solleva immediatamente una nuova domanda: cosa induce la catastrofe genetica nelle cellule polmonari normali? Pertanto abbiamo programmato di concentrarci ulteriormente sui meccanismi che stimolano i complessi riarrangiamenti dei cromosomi nel corpo, attraverso lo screening delle strutture genomiche dei geni di fusione in altri tipi di cancro”.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Lee JJ, Park S et al., Ju YS, Kim YT. Cell 2019 May 28. 

Chen F et al. OncoTargets Ther. 2019 May 1; 12:3321-25.

Fan J et al., Hirsch FR. Clin Lung Cancer 2019 Apr 25.