Distrofia muscolare dei cingoli: la psichiatria dà in prestito un suo farmaco

Alzarsi da una sedia, salire le scale, lavarsi i capelli: tutto può essere una lotta per le persone con una rara forma di distrofia muscolare che causa progressiva debolezza nelle spalle e nei fianchi. Nel corso del tempo, molte di queste persone perdono la capacità di camminare o di sollevare le braccia sopra la testa. Questa forma della malattia, chiamata distrofia muscolare dei cingoli o LGMD, colpisce alcune migliaia di persone a livello nazionale. Come altre malattie rare, tende a non attirare molta attenzione da parte dei ricercatori e delle agenzie di finanziamento, quindi i progressi verso lo sviluppo di terapie sono stati lenti. Ma un team della Washington University School of Medicine di St. Louis che ha identificato un sottotipo di malattia nel 2012 ha dimostrato che il litio migliora la dimensione e la forza muscolare nei topi con questa forma di distrofia muscolare. I risultati, pubblicati il ​​18 aprile su Neurology Genetics, potrebbero portare a un farmaco per la condizione invalidante. La distrofia muscolare dei cingoli può essere causata da variazioni in una delle oltre una dozzina di geni diversi. Diversi anni fa, il professor Chris Weihl, professore di neurologia che tratta le persone con distrofia muscolare presso il Neuromuscular Disease Center dell’università – insieme ai neurologi Robert Baloh, MD, PhD e Matthew Harms, MD – ha identificato due famiglie in cui diversi membri avevano sintomi della condizione ma nessuna delle varianti genetiche conosciute.

Analizzando il DNA dei membri affetti e non affetti di entrambe le famiglie, i ricercatori hanno scoperto che una variazione nel gene DNAJB6 era responsabile della loro debolezza muscolare. DNAJB6 è trascritto in tutte le cellule e media la corretta piegatura e disaggregazione delle proteine ​​da parte della proteina chaperone HSP70. Il suo gene codifica 2 isoforme: nel muscolo scheletrico, DNAJB6b si localizza sul disco Z e si pensa che sia l’isoforma responsabile della patogenesi della LGMD. Oltre al suo ruolo nel ripiegamento delle proteine, DNAJB6 agisce anche come soppressore tumorale attraverso la sua interazione con GSK-3beta. Questa proteina chinasi sopprime alcune proteine cellulari necessarie per lo sviluppo muscolare, come la beta-catenina e l’NF-AT3. Mentre i ricercatori hanno trovato il gene difettoso, non è stato immediatamente chiaro perché un’alterazione di quel gene ha causato l’atrofia dei muscoli delle persone. Per scoprirlo, il team ha eliminato completamente il gene, aspettandosi di vedere ancora più perdite muscolari quando il gene era assente. Hanno trovato il contrario: senza DNAJB6, le fibre muscolari sono cresciute fino a tre volte le loro dimensioni normali. I ricercatori hanno provato di nuovo, questa volta usando topi geneticamente modificati che Weihl e colleghi avevano progettato nel 2015.

Questi topi portavano la stessa variante genetica dei pazienti e, come i pazienti, sviluppavano una progressiva debolezza muscolare nell’età adulta. Usando il muscolo di questi topi, i ricercatori hanno scoperto che le varianti di malattia sovra-attivano GSK-3beta. L’inibizione di questa proteina chinasi con cloruro di litio ha migliorato la forza e la massa muscolare dei topi. Prima del trattamento, i topi mutanti avevano all’incirca un quinto della forza dei topi normali. Dopo un mese di trattamento, sono migliorati al 75% dei topi normali. Il cloruro di litio veniva venduto una volta come sale da cucina, ma fu tolto dagli scaffali nel 1949, quando i medici si resero conto che spolverarlo liberamente sul cibo può essere mortale. Ma altre forme di litio come il litio carbonato e il litio citrato sono usate per trattare alcune malattie psichiatriche, quindi è possibile trovare una forma sicura di litio per trattare questa rara distrofia muscolare. Prima che qualsiasi composto mirato alla proteina venga testato nell’uomo, è necessaria una migliore comprensione della distrofia muscolare dei cingoli. La malattia è così rara che i medici non hanno definito quanto velocemente diverse persone perdono forza, e come il decorso della malattia differisca nelle persone la cui condizione è causata da variazioni nei diversi geni.

Weihl, Findlay e colleghi di americani e inglesi. stanno pianificando uno studio sulle persone con distrofia muscolare dei cingoli degli arti causate da variazioni di qualsiasi gene. Lo studio mapperà la progressione della malattia in queste persone in preparazione per le prossime sperimentazioni di trattamento. I partecipanti effettueranno visite annuali alla clinica neuromuscolare per sottoporsi a valutazioni funzionali quali salite temporizzate e compilare questionari che valutano la loro capacità di svolgere compiti quotidiani. Il dott. Chris Weihl ha dichiarato: “Non ci sono farmaci disponibili per le persone con distrofia muscolare dei cingoli, quindi siamo molto entusiasti di avere un buon bersaglio terapeutico e una potenziale terapia. Nonostante, non voglio che la gente esca e prenda il cloruro di litio Siamo in un punto in cui lo sviluppo terapeutico ha superato la nostra comprensione della storia naturale di questa malattia: abbiamo un obiettivo terapeutico, ma non comprendiamo appieno come i pazienti progrediscono quando non vengono curati. Capendo quante più persone con questa malattia rara possibile, così quando iniziamo a testare un farmaco sperimentale, possiamo essere certi di cambiare il corso della malattia.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Findlay AR et al. Neurol Genet. 2019 Apr; 5(2):e318.

Kim K et al. Yonsei Med J. 2018 Jul; 59(5):698-701.

Ruggieri A et al., Mora M. Front Mol Biosci. 2016; 3:63. 

Nam TS et al. Neuromuscul Disord. 2015; 25(11):843-51. 

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1569 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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