Sclerosi multipla: trovati 20 nuovi geni predisponenti, stavolta familiari

La sclerosi multipla (SM) è una malattia del cervello e del midollo spinale, causata da un attacco autoimmune della guaina mielinica protettiva che circonda e isola gli assoni nervosi. Gli assoni sono le lunghe proiezioni nervose lungo le quali viaggiano gli impulsi nervosi. Il processo della malattia provoca infiammazione intorno ai nervi, portando alla loro rottura e perdita di funzione. Presenta con debolezza iniziale e può ridurre significativamente la qualità della vita. La SM colpisce circa 2 milioni di persone in tutto il mondo. Attualmente, gli scienziati pensano che solo il 13% circa di loro abbia una causa genetica per la malattia. La maggior parte dei casi è scatenata da sospette infezioni virali o batteriche, stress psicologico e, più recentemente, da squilibrio microbico intestinale. La composizione alterata del microbiota è stata considerata come possibile causa dell’inizio della SM, a causa di una possibile alterazione della comunicazione immunitaria. Speciali tecniche genetiche come gli studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno scoperto oltre 200 geni che possono aumentare la vulnerabilità alla condizione. Tuttavia, il nuovo studio mostra che se una delle 12 mutazioni appena scoperte è presente, l’individuo ha un rischio dell’85% di sviluppare la SM nell’arco della vita. Conferma l’ambiente come uno dei principali fattori che determinano la probabilità che la malattia si sviluppi.

Nel presente studio, i ricercatori hanno rintracciato 34 famiglie con 3 o più membri con SM, per un totale di 132 pazienti. Hanno ottenuto campioni di DNA da tutti i membri della famiglia e hanno eseguito il sequenziamento genico di tutti i geni MS noti, utilizzando una tecnica  di genomica chiamata sequenziamento dell’intero esoma (WES). Infine, hanno esaminato le differenze genetiche tra i membri della famiglia che avevano e non avevano alcun segno della malattia. Ciò ha permesso loro di venire con le 12 mutazioni che, secondo loro, promuovono la funzione immunitaria anomala, portando alla distruzione della mielina. I ricercatori hanno scoperto che queste famiglie mostravano un’elevata incidenza di SM, con più di un quarto dei fratelli in ogni famiglia che presentavano questa condizione. Non ci furono matrimoni tra parenti di primo grado, escludendo la consanguineità e la malattia fu trovata in maschi e femmine allo stesso modo. I genitori erano spesso non interessati. Questi fattori supportano la loro ipotesi che la SM familiare sia causata da mutazioni autosomiche dominanti. Ciò significa che se è presente una copia malata di uno qualsiasi di questi geni, è molto più probabile che l’individuo sviluppi la malattia. Potrebbe spiegare, almeno in parte, l’insorgenza della SM nei figli / figlie di uno dei genitori che in precedenza aveva sviluppato SM.

Le mutazioni che hanno trovato influenzano i geni multipli che esprimono vari componenti dell’immunità innata tra cui gli inflammasomi, la fibrinolisina e componenti del complemento, così come dei recettori nucleari che regolano l’espressione genica. Gli inflammasomi sono complessi proteici situati nel citoplasma, che avviano la cascata infiammatoria da parte di agenti non infettivi, come i microcristalli (urato, colesterolo, silice, ecc.). La fibrinolisi e le vie del complemento consistono in reazioni enzimatiche a cascata graduali che sono interconnesse a numerosi livelli da molecole di segnalazione cellulare. La cascata del complemento promuove un attacco immunitario sulle cellule bersaglio con conseguente loro rottura. Altre mutazioni influenzano i canali cationici che regolano le concentrazioni di ioni all’interno e all’esterno delle cellule. I livelli di ioni come calcio, sodio, cloruro e potassio devono essere attentamente bilanciati per la salute delle cellule. Di solito, un maggiore o prolungato afflusso cellulare di ioni di calcio provoca tossicità neuronale che può portare alla loro morte. Un numero maggiore di canali di calcio e di potassio sono stati trovati in precedenza nei pazienti con sclerosi multipla, e questo innesca la morte cellulare con rottura assonale.

Complessivamente, le mutazioni osservate nei 132 pazienti affetti da sclerosi multipla suggeriscono che la forma familiare della sclerosi multipla è dovuta alla loro interruzione delle vie infiammatorie e del sistema immunitario interconnesse. Questo avvia il processo infiammatorio cronico che causa la demielinizzazione. Allo stesso tempo, non tutti i membri della famiglia che hanno avuto queste mutazioni hanno sviluppato la malattia. Pertanto, le mutazioni creano un ambiente genetico che predispone allo sviluppo della condizione, a condizione che siano presenti altri fattori genetici, epigenetici e ambientali specifici. I ricercatori intendono studiare in che modo le mutazioni interferiscono con i normali processi biologici per causare la SM, nelle colture cellulari e nei modelli animali. Inoltre, l’identificazione di queste mutazioni potrebbe portare allo sviluppo di test di screening genetico per confermare la diagnosi e valutare il rischio di svilupparlo in membri non affetti della famiglia del paziente. Ritengono che sia necessario identificare più famiglie di SM al fine di comprendere meglio come viene scatenata la condizione, in modo da progettare efficaci strategie di prevenzione e trattamento.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Vilariño-Güell C et al. PLoS Genet. 2019 Jun 6; 15(6):e1008180.

de-la-Torre A et al., Arcos-Burgos M. Mol Neurobiol. 2019 Jun 3. 

Kiselev IS et al. Mol Biol. (Mosk). 2019 Mar-Apr; 53(2):282-289.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1712 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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