Fibrinogeno: un nostro anti-infiammatorio naturale a sorpresa

La metalloproteinasi-2 della matrice (MMP-2), è anche chiamata gelatinasi o collagenasi di tipo IV, e appartiene ad una famiglia di enzimi che scompongono i collageni e altre proteine ​​nella matrice extracellulare, così come alcune molecole di segnalazione delle cellule immunitarie o citochine che attraggono globuli bianchi. La sua attività è attentamente regolata su più livelli. Entrambi i livelli bassi e alti di MMP-2 sono associati a infiammazione e malattie cardiovascolari. Un alto livello di MMP-2 aumenta il rischio di ipertensione, malattie cardiache e insufficienza cardiaca e per le condizioni diabetiche o artritiche in questi pazienti, così come il rischio di morte. L’artrite reumatoide, in particolare, è legata all’elevata espressione di MMP-2. Gli inibitori naturali riducono l’attività di MMP-2 anche quando è presente ad alte concentrazioni. Ma troppo di questi inibitori potrebbe non essere una buona cosa, producendo una carenza di MMP-2, come nella pancreatite e nella cirrosi epatica. La carenza genetica di MMP-2 è legata a disturbi ossei e cardiaci, nonché a infiammazioni. Invece, il fibrinogeno è una proteina coinvolta principalmente nella coagulazione sanguigna e prodotta dal fegato. È molto alto in una serie di condizioni come l’artrite, l’aterosclerosi, l’insufficienza cardiaca e l’insufficienza renale. Il fibrinogeno attrae anche i globuli bianchi negli stati infettivi e può causare trombosi.

Un nuovo studio dell’Università di Alberta ha dimostrato che il fibrinogeno regola anche l’MMP-2, un enzima coinvolto nell’immunità e nella formazione di coaguli all’interno dei vasi sanguigni. L’inibizione prolungata di MMP-2 potrebbe potenzialmente produrre uno stato di carenza con gravi conseguenze. Lo studio riporta il ruolo dei livelli di fibrinogeno anormalmente elevati nel deficit di MMP-2 non genetico. L’attuale studio è iniziato con la scoperta accidentale che in un determinato campione di sangue, la gelatina non è riuscita a legarsi al pro MMP-2 come previsto. Pro-MMP-2 è la forma inattiva di MMP-2. I ricercatori hanno scoperto che il siero conteneva livelli estremamente elevati di fibrinogeno. Hanno ripetuto l’esperimento utilizzando siero da pazienti con artrite reumatoide, che in genere hanno elevati livelli di fibrinogeno. Ancora una volta, ha inibito il legame della gelatina con MMP-2 sia nella forma attiva che nella forma precursore. L’MMP-2 è un enzima che scinde le proteine, ma non ha effetti significativi sul fibrinogeno. Pertanto l’inibizione del fibrinogeno di MMP-2 è un fenomeno fisiologicamente importante e il suo effetto aumenta con la sua concentrazione. Il fibrinogeno si lega in modo competitivo al sito catalitico di MMP-2, impedendo ad altri substrati come il collagene di ottenere accesso all’enzima.

Un altro meccanismo non competitivo mediante il quale il fibrinogeno inibisce MMP-2 riguarda il suo legame con un altro sito, che causa un cambiamento conformazionale nella molecola del fibrinogeno. Questo blocca l’attività di MMP-2 nonostante alti livelli di enzima. L’aggiunta di anticorpi anti-fibrinogeno inverte l’inattivazione di MMP-2, con conseguente scissione di gelatina. Altre proteine ​​prodotte dalle nostre cellule che modulano naturalmente l’attività di MMP-2 includono inibitori tissutali di metalloproteinasi della matrice (TIMP) e alfa-2-macroglobulina. Quest’ultima può essere abitualmente dosata nel plasma umano in un comune esame del sangue. L’attuale studio ha trovato la prova che il fibrinogeno a livelli normali nel sangue inibisce l’MMP-2 nel sangue dal 40% al 70%. Le piastrine rilasciano MMP-2 nei siti di lesione vascolare, dove anche il fibrinogeno è alto. L’MMP-2 aumenta l’attivazione piastrinica e promuove anche l’aggregazione piastrinica causata da molecole come il collagene, la trombina o l’adenosina difosfato (ADP). In questa situazione, il fibrinogeno compete con MMP-2 per il suo sito di legame della superficie piastrinica, dove stabilizza il coagulo piastrinico. Nel processo, il fibrinogeno riduce l’attivazione e l’aggregazione piastrinica mediata dalla MMP-2.

Per contro, non inibisce la MMP-9 che è un antagonista naturale all’aggregazione piastrinica indotta da MMP-2. Pertanto, il suo effetto complessivo potrebbe essere quello di regolare ulteriormente l’aggregazione piastrinica, mentre stabilizza i gruppi piastrinici già formati. Livelli estremamente elevati di fibrinogeno potrebbero causare un’eccessiva inibizione di MMP-2 anche in presenza di livelli enzimatici normali, impedendo le normali funzioni fisiologiche dell’enzima nei tessuti bersaglio. Questo potrebbe scatenare un’infiammazione simile alla carenza genetica di MMP-2 se persiste troppo a lungo. Certo, potrebbe essere che MMP-2 sia il vero colpevole dietro l’infiammazione patologica, e l’aumento dei livelli di fibrinogeno è un tentativo di contrastarlo. E’ quello che potrebbe verificarsi nell’artrite reumatoide e nelle altre patologie articolari croniche. Il Dr. Carlos Fernandez-Patron, caporicerca di questo studio, ha commentato: “Il legame del fibrinogeno nella circolazione con la MMP2 le impedisce di attraccare i tessuti bersaglio. Non sappiamo esattamente se ciò si traduca in un effetto benefico o deleterio. È qualcosa che dobbiamo indagare. Sapere come sono regolati questi enzimi è fondamentale per migliorare la diagnosi, la prognosi e il trattamento di pazienti con livelli anormali di MMP2 o fibrinogeno”. La ricerca è stata pubblicata a Marzo sulla rivista Scientific Reports.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Sarker H et al., Fernandez-Patron C. Sci Rep. 2019 Mar; 9(1):4340. 

Hakim F et al. J Coll Physicians Surg Pak. 2018; 28(12):902-905. 

Pradiba D et al. J Biomol Struct Dyn. 2018 Nov; 36(14):3718-3739. 

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1516 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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