Secondo le statistiche della Canadian Cancer Society, le leucemie sono i tumori più comunemente diagnosticati nei bambini di età compresa tra 0 e 14 anni e rappresentano circa il 32% dei tumori infantili in Canada. La leucemia è la seconda causa di morte per cancro infantile in Canada. Negli ultimi decenni, il tasso di sopravvivenza dei pazienti con leucemie pediatriche è migliorato significativamente. Tuttavia, alcuni pazienti rimangono resistenti alle attuali terapie e due terzi dei pazienti hanno effetti collaterali significativi a lungo termine legati alla tossicità dei trattamenti (disordini metabolici e neurologici e, a volte, tumori secondari). I ricercatori canadesi dell’Université de Montréal hanno seguito la loro intuizione che un farmaco inizialmente destinato allo scompenso cardiaco potrebbe essere efficace nel trattamento del cancro. Questi sforzi hanno dato i loro frutti, come dimostrato dal loro lavoro pubblicato sul Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. Alcuni farmaci progettati per determinate indicazioni terapeutiche possono essere utilizzati per altre malattie; questo è chiamato riposizionamento del farmaco. Poiché questi farmaci hanno già superato le fasi critiche di approvazione in tossicologia, sicurezza preclinica, farmacocinetica, ecc. Rappresentano un reale vantaggio nell’avviare nuove sperimentazioni cliniche più rapidamente.
Attualmente, nessun trattamento efficace è approvato per indirizzare questo tipo di alterazione nelle leucemie. Questo approccio rappresenta quindi una strada promettente per lo sviluppo di strategie per inibire il gene MYC e i suoi partner oncogeni. Il proto-oncogene MYC è deregolato in quasi l’80% delle leucemie. Se sottoposto a mutazioni o sovraespressione, questo fattore di trascrizione induce una proliferazione cellulare incontrollata, favorendo così lo sviluppo del cancro. I ricercatori hanno osservato per la prima volta le proprietà antitumorali ed epigenetiche della proscillaridina A – un cardiotonico usato per trattare l’insufficienza cardiaca o l’aritmia cardiaca – nelle leucemie nei bambini che sovraesprimono il gene MYC. Questa sostanza presente in natura e prodotta dalla scilla (Urginea maritima), è una molecola simil-steroide che agisce come la digitale, il farmaco anti-aritmico prototipo. Si lega a un canale di membrana, l’ATPasi di Na-K, che scambia sodio e potassio per creare un gradiente adeguato tra le membrane per generare un segnale elettrico. Tuttavia, questo tipo di steroidi sembra avere bersagli proteici aggiuntivi all’interno delle cellule, alcuni dei quali sono ancora poco caratterizzati. Alcuni di essi sono enzimi (ad esempio AMP ciclico fosfodiesterasi e proteina fosfatasi 2A), che controllano la produzione di molecole messaggere cellulari.
Per raggiungere i loro risultati, il team ha utilizzato varie tecniche avanzate in biologia molecolare, sequenziamento dei geni e farmacologia per valutare l’efficacia e il meccanismo di azione di questo farmaco. Il team ha osservato che la molecola attacca preferenzialmente le cellule staminali leucemiche mieloidi con MYC anomalo, che guidano la diffusione della malattia. La Proscillaridina A induce una significativa perdita di acetilazione nell’istone H3 e in altre proteine nucleari non istoniche, incluso lo stesso MYC. Di conseguenza, le cellule staminali iniziano a perdere l’espressione degli HAT (istone acetil-transferasi), gli enzimi nucleari responsabili dei cambiamenti epigenetici osservati. Ma non si hanno ancora dettagli di come questo farmaco faccia ciò. In cellule di glioblastoma e di cancro prostatico, la proscillaridina A impedisce l’attivazione di STAT-3, un importante fattore di trascrizione indotto dai fattori di crescita anche nelle cellule leucemiche. Un meccanismo analogo è stato riportato in cellule di carcinoma polmonare, nelle quali il farmaco ha anche indotto stress ossidativo. In questa ricerca non è stata riscontrata una variazione dell’attivazione di STAT-3, il che potrebbe indicare che nelle cellule staminali leucemiche questo tipo di meccanismo non sia specifico.
Noël JM Raynal, ricercatore presso CHU Sainte-Justine e professore all’Université de Montréal, ha commentato: “Ogni tumore è unico e per aumentare le possibilità di sopravvivenza, la medicina di precisione è un modo promettente per sviluppare strategie terapeutiche specifiche per il paziente. quindi essenziale analizzare le diverse caratteristiche di ciascun tumore in termini genomici, epigenetici e proteomici al fine di identificare terapie ottimali. La ricerca sul riposizionamento dei farmaci apre un nuovo percorso verso opzioni terapeutiche innovative nel trattamento del cancro. In tempi ragionevoli speriamo di completare la caratterizzazione preclinica di questo farmaco per avviare eventualmente studi clinici. Il nostro obiettivo finale è identificare strategie terapeutiche più specifiche e meno tossiche per i bambini con leucemia, caratterizzati dal gene MYC, al fine di migliorare i tassi di sopravvivenza e la qualità della vita. L’ospedale universitario Saint-Justine è leader in Nord America nella cura e nella ricerca sul cancro e siamo orgogliosi di contribuire all’avanzamento delle conoscenze in questo campo”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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