Sindrome di Williams: se si capisce il tassello difettoso, ne giovano anche altre malattie

La sindrome di Williams (WS) è una condizione genetica, un raro disordine dello sviluppo neurologico che è presente alla nascita e può colpire chiunque. La sindrome di Williams, che è causata dalla perdita di una delle due copie di un segmento del cromosoma 7, può produrre disturbi dell’apprendimento, specialmente per compiti che richiedono abilità visive e motorie, come la risoluzione di un puzzle. Alcune persone con il disturbo mostrano anche scarsa concentrazione e iperattività, e sono più propensi a sperimentare fobie. La malattia colpisce circa uno su 10.000 bambini nati negli Stati Uniti, produce una serie di sintomi tra cui disabilità cognitive, problemi cardiovascolari e cordialità estrema o ipersociabilità. Questi si verificano spesso fianco a fianco con abilità verbali sorprendenti, personalità altamente sociali e un’affinità per la musica. Un nuovo studio dell’Università di Tel Aviv rileva che la delezione o la deficienza dei geni nei neuroni è responsabile del comportamento ipersociale anormale associato al WS. Secondo lo studio, questi deficit lungo le guaine mieliniche, che proteggono la rete di segnalazione elettrica del cervello, causano menomazioni sociali e comportamentali nei modelli murini di WS e sono probabilmente la causa di menomazioni in molti bambini e adulti con WS. La ricerca dimostra che la mancanza del gene del fattore di trascrizione generale, Gtf2i, causa deficit nelle guaine mieliniche nei modelli murini di WS.

La ricerca è stata condotta dal Dr. Boaz Barak della Facoltà di Scienze sociali Gershon H. Gordon di TAU, School of Psychological Sciences e Sagol School of Neuroscience. La maggior parte della ricerca è stata condotta nell’ambito della ricerca post dottorato del Dr. Barak presso il laboratorio del Prof. Guoping Feng presso il Massachusetts Institute of Technology e pubblicata sulla rivista Nature Neuroscience.

Mentre alcuni disturbi dello spettro autistico sono causati da mutazioni genetiche, gli scienziati sanno che il 100% dei casi di WS è causato dalla cancellazione di una metà di una coppia di circa 26 geni. In questo studio, il Dr. Barak e il suo team hanno deciso di distillare il ruolo neuronale svolto da un singolo gene – Gtf2i – cancellandolo interamente dai neuroni eccitatori nel proencefalo del mouse. Il Dr. Barak e il suo team hanno indotto un modello di topo mutante con delezione omozigote di Gtf2i dai neuroni eccitatori del proencefalo. Hanno quindi condotto esperimenti sociali e di altro comportamento sui topi per determinare i conseguenti cambiamenti nel loro comportamento. Hanno scoperto che questa manipolazione genetica è stata sufficiente per indurre il sintomo noto nei soggetti WS come ipersociabilità, così come ansia non correlata al sociale, deficit di abilità motorie e attività anormale dei neuroni nel cervello. I ricercatori hanno posizionato nuovi oggetti e topi sconosciuti in una nuova arena per vedere come reagirebbero i nostri topi mutanti. Abbastanza sicuro, i topi mutanti preferivano interagire con i topi “straniero” molto più dei topi di controllo preferiti, dimostrando una maggiore preferenza sociale, come la maggior parte dei soggetti WS. I topi mutanti hanno anche mostrato un aumento dei livelli di ansia e di deficit non correlati alle capacità motorie.

Approfondendo ulteriormente la ricerca, il team ha studiato il meccanismo biologico risultante dalla delezione del gene conducendo un sequenziamento dell’RNA dei geni nella corteccia. Hanno trovato che il 70% dei geni significativamente down-regolati dalla delezione di Gtf2i neuronale erano correlati alla mielina e il suo spessore era significativamente ridotto nei topi mutanti e che le cellule che sintetizzano la mielina, gli oligodendrociti, erano significativamente più basse nei topi mutanti. Questi risultati sono stati ulteriormente convalidati in campioni di tessuto umano da soggetti che avevano WS. Le anomalie della mielinizzazione sono note per essere coinvolte nella patologia di altre malattie come la sclerosi multipla. Il dott. Barak ritiene che, sapendo questo, potrebbe essere considerato il riproporre le terapie usate per trattare i pazienti con SM, per esempio, per trattare i pazienti con WS. Per testare la loro ipotesi, i ricercatori hanno testato due farmaci approvati dalla FDA usati per trattare la SM sui loro topi mutanti. Uno dei farmaci, 4-AP, bloccava la perdita di segnale elettrico assonale e normalizzava la conduzione e il comportamento del segnale. Un altro farmaco, la clemastina, aumentò la differenziazione delle cellule precursori in oligodendrociti mielinici, che normalizzarono lo spessore delle guaine mieliniche e il comportamento. Ulteriori studi hanno rivelato che i topi avevano solo circa la metà del normale numero di oligodendrociti maturi. Tuttavia, il numero delle cellule dei precursori dell’erede era normale, quindi i ricercatori sospettano che i processi di maturazione e differenziamento di queste cellule siano in qualche modo compromessi quando Gtf2i manca nei neuroni.

Questo è stato sorprendente perché Gtf2i non è stato eliminato dagli oligodendrociti o dai loro precursori. Pertanto, i ricercatori suggeriscono che l’abbandono del gene nei neuroni possa in qualche modo influenzare il processo di maturazione degli oligodendrociti, ma ancora non sanno come questa interazione potrebbe funzionare. Il dott. Barak ora spera di condurre studi clinici su pazienti affetti da WS per testare questi farmaci e ha concluso: “Se capiamo come controllare le anomalie della mielinizzazione, forse la nostra comprensione può aiutare i pazienti con sindrome di Williams, sclerosi multipla e persino alcuni pazienti con autismo”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Masson J et al. Orphanet J Rare Dis. 2019 May 31; 14(1):121.

Barak B, Zhang Z et al. Nat Neurosci. 2019 May; 22(5):700-708.

Osso LA, Chan JR. Nat Neurosci. 2019 May; 22(5):681-683.

Chailangkarn T et al. Mol Cell Probes. 2018 Aug; 40:45-51.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1712 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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