In cerca di neuroprotezione per gestire il Parkinson: il caso “grigio” della minociclina

Sebbene i meccanismi di morte delle cellule molecolari coinvolti nelle malattie neurodegenerative, come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD) e il morbo di Huntington (MH), non sono ancora completamente compresi, i progressi nella conoscenza di la morte delle cellule neuronali nei percorsi comuni ha portato a nuovi approcci per le terapie neuroprotettive. Le vie più comuni possono comprendere diversi processi patogeni, come la compromissione dell’energia cellulare, l’eccitotossicità secondaria del glutammato, lo stress ossidativo e i meccanismi infiammatori. Tra i disturbi neurodegenerativi, il PD rimane l’unico che risponde bene alla terapia sintomatica. Sebbene il trattamento con Levo-DOPA sia stato accettato come il gold standard del trattamento, il suo uso cronico è associato a complicanze motorie potenzialmente disabilitanti. Inoltre, sebbene possa migliorare alcuni dei sintomi più invalidanti della malattia di Parkinson, i pazienti devono affrontare un aumento sostanziale della disabilità nel tempo e un futuro di dipendenza. Inoltre, non ci sono prove che la Levodopa possa arrestare o rallentare la degenerazione progressiva dei neuroni produttori di dopamina nella sostanza nera nel cervello. Anzi, secondo alcuni dati potrebbe peggiorare lo stress ossidativo.

Pertanto, vi è una necessità irresistibile di sviluppare un trattamento che potrebbe rallentare i sintomi motori e non motori come il deterioramento cognitivo nel PD. Una di queste è lo sviluppo di terapie neuroprotettive o modificanti la malattia. I ricercatori hanno speso un enorme sforzo per sviluppare agenti neuroprotettivi candidati per i pazienti con PD negli ultimi 20 anni. Recenti scoperte di ripiegamento anomalo delle proteine, associate allo stress ossidativo e alla neuro-infammazione, forniscono una logica scientifica per nuove strategie terapeutiche progettate per rallentare la progressione della malattia nel PD. In questo contesto, recenti ricerche si sono concentrate sui possibili effetti neuroprotettivi dei farmaci antinfiammatori. Finora numerosi studi, tra cui i modelli genetici, neurotossici e studi clinici sulla minociclina nel PD, hanno indicato che può esercitare attività neuroprotettiva attraverso l’inibizione dell’attivazione microgliale, dell’infiammazione e della morte delle cellule cerebrali ad essa conseguente. La minociclina è stata scelta tra varie molecole indagate a causa della sua capacità di ridurre la lesione ossidativa e l’infiammazione neurologica e quindi esercitare una potenziale attività neuroprotettiva, che è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo e in vitro.

La minociclina è un analogo semisintetico di seconda generazione della tetraciclina, che è un antibiotico altamente solubile nei grassi e può facilmente passare la barriera emato-encefalica. Mostra un profilo farmacocinetico migliore rispetto alle tetracicline di prima generazione. Tuttavia, viene assorbito rapidamente e completamente, anche nelle popolazioni anziane, con un’emivita più lunga e un’eccellente penetrazione nei tessuti. Inoltre, passando facilmente attraverso la barriera emato-encefalica, si può accumulare nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel sistema nervoso centrale (CNS), consentendone così l’uso nel trattamento di diverse malattie del sistema nervoso. Nei roditori, la minociclina attraversa prontamente la barriera emato-encefalica con una frequenza almeno cinque volte superiore alla doxiciclina, un altro antibiotico della stessa famiglia. Pertanto, la minociclina è stata ampiamente studiata nel trattamento delle malattie neurodegenerative ed è stata vista esercitare effetti neuroprotettivi su vari modelli sperimentali. I principali effetti biologici della minociclina, che sono coinvolti nella patogenesi di numerose neurodegenerazioni, comprendono l’inibizione della microglia, l’attenuazione della morte cellulare e la soppressione della produzione di radicali liberi (ROS).

Questi effetti appaiono completamente diversi dalla sua azione antimicrobica. La minociclina esercita le sue azioni neuroin fi ammatorie modulando la microglia, l’attivazione delle cellule immunitarie e il successivo rilascio di citochine, chemochine, mediatori lipidici dell’infiammazione, metallo-proteasi e ossido nitrico. Le citochine proinfiammatorie sono prodotte da cellule microgliali, astrociti, neutrofili e macrofagi e aumentano sia l’infiammazione sia le seguenti risposte immunitarie. Pertanto, qualsiasi potenziale effetto benefico della minociclina nelle malattie neurodegenerative, potrebbe essere esercitato attraverso le sue azioni sui percorsi molecolari che comportano la modulazione di uno o più di questi fattori infiammatori sopra menzionati. Un solo trial clinico è stato pubblicato sugli effetti paralleli di minociclina e creatina sul rallentamento della progressione del Parkinson, e non ha mostrato significatività statistica dopo 12 mesi di trattamento. Tuttavia tutti gli studi in vitro ed in vivo hanno sempre dato risultati positivi o incoraggianti. Dato che i ricercatori considerano tutti questi promettenti dati preclinici, può essere ragionevole supporre che la minociclina sia un candidato neuroprotettivo semplicemente da migliorare o da indirizzare opportunamente alla malattia neurodegenerativa esatta.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Kuroda A, Fuchigami T et al. Neurochem Research 2018; 43(1):219–226.

Jiang BP, Le L, Xu LJ, Xiao PG. Brain Res. 2014; 1586:1–11.

Hou Y, Xie G, Liu X, et al. Psychopharmacology (Berl). 2016; 233(5):905.

Kim HS, Suh YH. Behav Brain Res. 2009; 196(2):168–179.

Sapadin AN, Fleischmajer R.  J Am Acad Dermatol. 2006; 54(2):258–265.

Thomas M, Le WD.  Curr Pharm Des. 2004; 10(6):679–686.

Du Y, Ma Z, Lin S, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98(25):14669–74.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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