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XPC: pubblicata la prima struttura della proteina in atto di riparare il DNA

È risaputo che i raggi ultravioletti del sole possono danneggiare la pelle. La luce ultravioletta (UV) del sole è un cancerogeno comune che può danneggiare il DNA nel corpo. Il DNA è importante perché trasporta informazioni genetiche e progetti per le funzioni cellulari. Quando il corpo non riesce a riparare il danno indotto dalla luce UV, può portare a mutazioni e, infine, al cancro. Uno dei tumori più comuni causati dall’esposizione alla luce UV è il cancro della pelle. Il cancro della pelle, che comporta la crescita anormale delle cellule della pelle, spesso si sviluppa a causa dell’esposizione cutanea solare. Tuttavia, il cancro della pelle può anche svilupparsi in aree che non sono normalmente esposte al sole. I tre tipi più comuni di cancro della pelle comprendono: melanoma, carcinoma a cellule basali e carcinoma a cellule squamose. Il melanoma è raro ma il tipo più aggressivo di cancro della pelle; infatti, è anche il più letale. È più probabile che invada i tessuti circostanti e possa diffondersi alle altre parti del corpo. Le lesioni tumorali possono apparire e svilupparsi in qualsiasi parte del corpo. I siti più comuni, tuttavia, sono quelli esposti al sole, come le gambe, le braccia, il viso e la schiena. Ma può anche apparire nelle piante dei piedi, nei letti delle unghie e nei palmi delle mani. I segni più comuni includono lo sviluppo di una nuova lesione pigmentata, dall’aspetto insolito sulla pelle e un cambiamento in un nevo esistente. Per ridurre il rischio di cancro della pelle, si raccomanda di limitare l’esposizione alle radiazioni ultraviolette o di evitarle.

Ora, un nuovo studio fa luce su ciò che accade dopo il danno al DNA e su come il corpo inizia la riparazione. Un team di ricercatori della Baylor University ha voluto determinare la serie di eventi che hanno dato il via alla riparazione del DNA negli esseri umani dopo essere stati esposti ai raggi dannosi del sole. Lo studio rivoluzionario rivela come il danno al DNA indotto dalla luce solare è riconosciuto dalle macchine di riparazione molecolare nelle cellule per la riparazione. La luce UV rappresenta una minaccia per l’integrità del genoma innescando un danno al DNA, anche definito come danno della reticolazione intra-filamento. Ci sono due lesioni principali, tra cui il dimero pirimidina ciclobutano (CPD), che è circa il 70% del danno ed il 6-4 fotoprodotto (6-4PP), che costituisce il 30%. I geni NER (Nucleotide Excision Repair) sono responsabili della riparazione del danno al DNA causato da agenti esogeni, come luce UV, sostanze chimiche e radiazioni ionizzanti. Le proteine ​​NER riconoscono il danno al DNA, rimuovono l’errore e riparano il filamento del DNA. Il NER agisce più rapidamente per lesioni 6-4PP che per lesioni CPD, poiché la proteina Rad4 / XPC che stimola il NER è più efficace nel distinguere le lesioni 6-4PP. Quando Rad4 / XPC si lega con la lesione, il percorso NER può rimuoverlo in modo più efficiente. Sebbene il NER funzioni su tutti i microrganismi, non è chiaro come la proteina che rileva il danno distingue le lesioni e la differenza dell’efficienza nel riconoscerle.

Per approdare ai risultati dello studio, il team di ricercatori ha determinato una struttura 3D della proteina Rad4 legata a un substrato di DNA che contiene una lesione 6-4PP. Hanno utilizzato la cristallografia a raggi X e da lì, hanno visto che la proteina capovolge verso l’esterno le parti del DNA che contengono il 6-4PP. Quindi, apre la doppia elica del DNA, seguita dal distacco e dalla piegatura dei filamenti di DNA. Hanno anche scoperto che le proteine ​​non si legavano sulle parti danneggiate del DNA, ma invece sulle parti sane opposte alla lesione. Successivamente hanno stimolato il processo in cui il Rad4 può legarsi con il DNA contenente CPD o 6-4PP. La simulazione ha rivelato che la proteina agisce prontamente sul 6-4PP per distendere, piegare e parzialmente aprire il DNA nel sito della lesione. D’altra parte, il DNA contenente il CPD ha resistito al distacco e alla piegatura che si verificava prontamente in 6-4PP. I ricercatori hanno messo insieme una traiettoria molecolare 3D che mostra i passaggi importanti che si verificano durante l’apertura del DNA. I ricercatori ritengono che la meccanica del NER potrebbe dare benefici più della semplice comprensione del danno al DNA indotto dai raggi UV, ma anche della capacità del NER di riparare tale danno. Il NER è molto importante per riparare i filamenti di DNA danneggiati da alcuni farmaci chemioterapici, il comune fumo di sigaretta e persino solventi industriali.

Il Dr. Jung-Hyun Min, professore associato di Chimica e Biochimica del Baylor’s College of Arts & Sciences, ha spiegato: “Il segno distintivo del NER è che ripara una vasta gamma di danni al DNA. Questo è abbastanza importante in termini di come i nostri genomi sono protetti da danni al DNA causati dall’ambiente. Mentre è noto da molti decenni che questa proteina Rad4 / XPC è in grado di riconoscere 6-4PP in modo molto efficiente, non c’è stata alcuna struttura per mostrare come si leghi realmente alla lesione e perché il riconoscimento sia così efficiente. Mentre manca ancora una struttura ad alta risoluzione di un complesso XPC-Rad23B umano, sono state risolte le strutture cristalline della sua controparte Rad4-Rad23 nel lievito di birra (S. cerevisiae). Essendo evolutivamente conservati dal lievito all’uomo, le proprietà di riconoscimento delle lesioni di Rad4 e XPC umano sono molto simili. Fondamentalmente, il nostro studio colma perfettamente questo vuoto mancante e spiega in dettaglio che cosa deve essere quel meccanismo. Immaginiamo che i principi raccolti da questo studio saranno applicabili a una vasta gamma di processi di legame e interazione fra DNA e proteine. Questi dati illumineranno studi orientati verso lo sviluppo di strategie per modulare queste interazioni per interventi clinici. Ecco come immaginiamo di poter aiutare: comprendendo come funzionano le cose con i dettagli strutturali 3D completi”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Puumalainen MR et al. Cell. Mol. Life Sci. 2016; 73:547–566.

Nemzow L, Lubin A et al. DNA Repair (Amst). 2015 Dec; 36:19-27.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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