La sindrome di Liberfarb: la mutazione è spuntata 125 anni fa, l’oculista l’ha scorta 100 anni dopo

Nel 1986 l’oftalmologo Ruth Liberfarb e i suoi colleghi hanno descritto per la prima volta la condizione in un paziente originario delle Azzorre, ma residente negli Stati Uniti al momento della diagnosi. Quindi lo scienziato ha avuto l’idea di chiamarlo Sindrome di Liberfarb. La sindrome di Liberfarb è causata da un difetto omozigote recessivo nel gene che codifica per l’enzima fosfatidilserina decarbossilasi (PISD). Il PISD è particolarmente arricchito nelle membrane mitocondriali e richiesto per la vitalità. Gli individui portatori di altre mutazioni in PISD mostrano fenotipi clinici abbastanza divergenti, possibilmente correlati alla gravità delle varianti rilevate. Si va dalla displasia scheletrica apparentemente isolata a condizioni multisistemiche che interessano cervello, orecchio, occhio, tessuto connettivo e ossa. I ricercatori hanno trovato tre famiglie non collegate su tre continenti (da Portogallo, Stati Uniti e Brasile), tutte con antenati sani, che hanno avuto bambini con questa malattia molto rara. Questa condizione multiorgano causa degenerazione della retina ad esordio precoce, sordità neurosensoriale, microcefalia, ritardo mentale e displasia scheletrica con scoliosi e bassa statura. In questo nuovo studio, è stato possibile dimostrare che la causa molecolare della malattia è la stessa in tutti i pazienti.

L’analisi genetica di un gruppo di persone intorno al Dr. Carlo Rivolta, Rettore del Dipartimento di Oftalmologia Genetica presso IOB, e il Prof. Andrea Superti-Furga, Capo della Divisione di Medicina Genetica dell’Ospedale universitario di Losanna, hanno rivelato che la malattia risale a una variante comune del fondatore, probabilmente originario di un portatore sano della mutazione che viveva in Portogallo circa 125 anni fa. Il team di ricerca è particolarmente soddisfatto del fatto che il loro lavoro non solo documenta la probabile migrazione di una rara mutazione genetica dal Portogallo a due continenti, ma evidenzia anche il legame tra metabolismo dei fosfolipidi e formazione ossea, salute nervosa e sviluppo del cervello. Le persone affette esaminate in questo studio hanno condiviso una regione di 3.36 milioni di basi del DNA sul cromosoma 22q12.2, inclusa una delezione di 10 basi (CTATCACCAC), immediatamente a monte dell’ultimo esone del gene PISD. Il sequenziamento di PISD da tessuto incapsulato in paraffina dal caso del 1986 ha rivelato la variante omozigote identica, che probabilmente non abolisce completamente l’attività enzimatica di PISD. Tuttavia, provoca una grave malattia a causa di una mutazione estesa che potrebbe influire sul corretto ripiegamento della proteina per la sua attività.

Infatti, l’enzima fosfatidilserina decarbossilasi converte la fosfatidilserina in fosfatidil-etanolammina (PE) nella membrana mitocondriale interna (IMM). Il mantenimento dell’omeostasi delle proteine mitocondriali è un aspetto chiave che regola la funzione mitocondriale e il suo indebolimento porta alla malattia. In particolare, molte proteasi mitocondriali specifiche sono legate alla membrana mitocondriale interna. Pertanto, non sorprende che la sua composizione lipidica sia un importante regolatore della funzione mitocondriale. La PE, che comprende circa il 20% delle membrane cellulari, è un lipide importante che fornisce la curvatura della membrana. La mutazione o l’abolizione del gene PISD nelle cellule in coltura porta a compromissione del metabolismo mitocondriale e perdita di produzione di energia. In uno studio pubblicato lo scorso Marzo è stata eseguita l’analisi dellulare di un paziente con questa malattia. I mitocondri delle sue cellule avevano difettosa produzione e ripartizione di proteine mitocondriali essenziali (OMA1, MRPL2, PGAM5, OPA1). Trattando I fibroblasti cutanei con liso-PE, il precursore metabolico della PE, si è avuto un ripristino delle variazioni subite da queste proteine.

Questo fa sperare i ricercatori che possano essere sviluppate terapie mirate di integrazione esterna.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Peter VG, Quinodoz M et al.Genet Med. 2019 Jul 2.

Zhao T et al., Life Sci Alliance 2019 Mar 11; 2(2).

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1624 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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