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Parkinson: la sinucleina non ripara il DNA, non per imperizia ma per costrizione

Una piccola proteina precedentemente associata a disfunzione cellulare e morte, invece, svolge una funzione fondamentale nel riparare le rotture del DNA, secondo una nuova ricerca condotta dagli scienziati della Oregon Health and Science University. Stiamo parlando della sunucleina alfa, che è stata implicata nella comparsa del morbo Parkinson, la malattia neurodegenerativa che colpisce 1,5 milioni di persone solo negli Stati Uniti. I risultati suggeriscono che potrebbe essere possibile progettare nuove terapie per sostituire la funzione alfa-sinucleina o potenziarla nelle persone con malattia di Parkinson e altri disturbi neurodegenerativi. Gli aggregati di alfa-sinucleina, noti come corpi di Lewy, sono stati a lungo collegati al Parkinson e ad altre forme di demenza. Questi corpuscoli cellulari sono aggregati di varie proteine degenerate sotto l’influenza dello stress ossidativo cellulare. La loro componente maggiore è proprio questa sinucleina-alfa, che per il suo stato disorganizzato (unfolded) in cui si trova nei corpi di Lewy, è stata a lungo accusata di essere la responsabile della sofferenza e poi della morte dei neuroni. Lo studio pubblicato adesso getta una nuova luce su questo processo. I risultati suggeriscono che i corpi di Lewy sono problematici perché sequestrano la proteina alfa-sinucleina dal nucleo delle cellule cerebrali. Lo studio, che ha esaminato le cellule dei topi viventi e del tessuto cerebrale post mortem nell’uomo, rivela che queste proteine svolgono una funzione cruciale riparando le rotture che si verificano lungo i filamenti di DNA presenti nel nucleo.

Il ruolo dell’alfa-sinucleina nella riparazione del DNA può essere cruciale nel prevenire la morte cellulare, ed è qualcosa che i ricercatori non si aspettavano affatto. Questa funzione potrebbe andare perduta nelle malattie del cervello come il Parkinson, portando alla morte diffusa dei neuroni. Diverse altre proteine correlate alla neurodegenerazione hanno anche stabilito un’attività di legame al DNA, tra cui TDP-43, TLS/FUS e TRF2. La proteina TDP-43 è associata alla demenza frontotemporale ed alla sclerosi laterale amiotrofica, ed è capace di legare l’RNA messaggero, un altro acido nucleico. Secondo il caporicerca Vivek Unni, MD, PhD, professore associato di Neurologia, OHSU School of Medicine, sarebbe proprio la perdita della funzione della sinucleina-alfa ad uccidere le cellule, non il fatto che essa si aggrega nei corpi di Lewy. I ricercatori hanno scoperto che la proteina alfa-sinucleina si reclutava rapidamente nel sito di danno del DNA nei neuroni dei topi. Inoltre, hanno trovato un aumento delle rotture a doppio filamento nel DNA del tessuto umano e dei topi in cui la proteina era raggruppata sotto forma di corpi di Lewy nel citoplasma che circonda il nucleo della cellula. Nel loro insieme, i risultati suggeriscono che l’alfa-sinucleina svolge un ruolo cruciale nel legare filamenti di DNA spezzati all’interno del nucleo cellulare, ma se lo faccia direttamente o con altre proteine non è stato approfondito. Detto in altro modo: se l’alfa-sinucleina lavora in una fabbrica, è simile a tutti quelli che si riuniscono per una pausa caffè prolungata e lasciano incustoditi i macchinari.

Dalla sua scoperta, è stato affermato che l’alfa-sinucleina sia presente anche nel nucleo dei neuroni, il che potrebbe suggerire che svolge ruoli cellulari aggiuntivi oltre la sinapsi. Contrariamente alle sue azioni presinaptiche che modulano il riciclo delle vescicole dei neurotrasmettitori, la potenziale funzione dell’alfa-sinucleina nucleare non è così ben compresa. Tuttavia, molte delle attività proposte dell’alfa-sinucleina nucleare coinvolgono interazioni dirette o indirette con il DNA, o variazioni dello stato di modifica degli istoni. Alcune forme di alfa-sinucleina aggregata hanno persino dimostrato di avere attività endonucleasica del DNA, ovvero azione simil-enzimatica che taglia i filamenti dell’acido nucleico. In condizioni normali, però, la sinucleina-alfa mostra analogia di funzioni con PC4, un’altra piccola proteina coinvolta nel riparo delle lesioni di entrambi i filamenti del DNA (DSBs). Il professor Unni, che vede anche pazienti nel Centro Parkinson OHSU e nel Programma di disturbi del movimento, ha spiegato: “Abbiamo appurato che la sinucleina alfa, si trova nel nucleo del neuroni assieme ad altre proteine sensore del danno al DNA, come la PC4 e l’istone H2AX, in modo analogo ad un neurone che si stato bombardato con radiazioni. Non sappiamo ancora se la sinucleina-alfa funge da sensore del danno o se entra a far parte di complessi che poi riparano il DNA lesionato. Ma indagheremo”.

Il team che spera che questi risultati portino allo sviluppo di metodi per fornire proteine alfa-sinucleina nel nucleo delle cellule o progettare metodi per sostituire la sua funzione.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Schaser AJ et al., Unni VK. Sci Rep. 2019 Jul 29;9(1):10919.

Gao J et al., Dzamko N.J Biol Chem. 2019 Aug 2.

Nicot S et al FASEB J. 2019 Aug 1:fj201900354R.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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