La sindrome di Addison: cosa, perchè e come affligge le surrenali senza scampo

Generalità ed epidemiologia

La malattia di Addison è una rara malattia autoimmune che porta all’insufficienza surrenalica e alla dipendenza da glucocorticoidi per tutta la vita. Entra nel concetto clinico di insufficienza surrenalica primaria (PAI). È una malattia rara con una prevalenza attuale nelle nostre società occidentali di circa 100-140 casi per milione. Tuttavia, negli anni ’60 il numero riportato è aumentato sostanzialmente nel tempo da 40 a 70 casi per milione in Europa. È interessante notare che dati recenti suggeriscono una continuazione di questa tendenza con un’ulteriore crescente prevalenza di PAI, in particolare nelle donne. Oltre a un reale aumento della prevalenza, si dovrebbe considerare la possibilità che questo fenomeno possa essere correlato a una generale sottovalutazione della prevalenza della PAI in passato e al miglioramento delle condizioni diagnostiche e sanitarie nel tempo. È anche possibile che i cambiamenti eziologici possano contribuire a questo effetto osservato. Come descritto da Addison, sulla base di 11 pazienti, l’eziologia della distruzione surrenalica nella PAI originariamente dipendeva più del 50% delle volte da tubercolosi, il 30% era neoplastica e circa il 10% emorragica in quel momento. Oggi, nelle società occidentali, l’80% della PAI è causata da adrenalite autoimmune seguita da tubercolosi o altre malattie infettive (es. AIDS, citomegalovirus, candidosi, istoplasmosi) e tumori (es. polmone, seno, tumore del colon e altri) in circa il 10% dei casi. Le restanti cause includono surrenectomia bilaterale (es. per sindrome di Cushing o tumori surrenali), malattie genetiche (es. iperplasia surrenalica congenita, ipoplasia surrenalica congenita, adrenoleucodistrofia surrenalica nei maschi) ed emorragia surrenalica (es. sindrome di Waterhouse-Friderichsen nella setticemia).

A causa della crescente età nella nostra popolazione con malattie croniche che spesso richiedono trattamenti medici complessi, gli effetti farmacologici avversi (ad es. emorragia surrenalica associata ad anticoagulanti o antimicotici) stanno diventando sempre più rilevanti come potenziali fattori predisponenti che contribuiscono alla manifestazione della malattia. La malattia di Addison autoimmune possiede, tuttavia, un background genetico con fattori ambientali eziologici ancora sconosciuti. Le varianti patogene nel gene del regolatore autoimmune (AIRE) sono responsabili della sindrome poli-endocrina autoimmune di tipo 1, di cui l’Addison è un importante componente della malattia. Tra i fattori genetici per l’Addison isolato e la sindrome poli-endocrina autoimmune di tipo 2, un ruolo chiave è svolto dai geni HLA di classe II: HLA-DRB1*0301, DQA1*0501, DQB1*0201 e DRB1*04, DQA1*0301 e DQB1*0302 sono positivamente associati; per contro, DRB1*0403 è negativamente associato al rischio genetico. L’allele 5.1 del gene A legato alla catena MHC di classe I (MICA) è fortemente e positivamente associato con l’Addison autoimmune. Altri polimorfismi genetici contribuiscono al rischio genetico di AAD, tra cui il regolatore principale dell’espressione degli antigeni MHC di classe II (CIITA), l’antigene citotossico T-linfocitario-4 (CTLA-4), PTPN22, PD-L1, NALP1, GPR174, GATA3, STAT4, NFATc1 e il recettore della vitamina D. Per tutti questi geni non è stato possibile dimostrare sempre mutazioni; di contro i polimorfismi genetici sembrano intervenire più frequentemente nella predisposizione alla malattia. I polimorfismi per il recettore della vitamina D sono stati quelli più studiati.

Criteri diagnostici

La PAI deve essere sospettata in tutti i pazienti acuti o cronici con affaticamento generale o grave debolezza e disidratazione inspiegabile, ipotensione, perdita di peso, febbre, dolore addominale e iperpigmentazione. Iponatriemia, iperpotassiemia e – specialmente nei bambini – ipoglicemia sono le caratteristiche di laboratorio chiave della malattia che riflettono la carenza di gluco- e mineralcorticoidi. La soglia diagnostica dovrebbe essere ancora più bassa quando i pazienti presentano caratteristiche di altre malattie autoimmuni come la vitiligine, il diabete di tipo 1 o la gastrite autoimmune. In pazienti gravemente ammalati con malattie infettive croniche (HIV, CMV o tubercolosi) – o in pazienti che assumono anticonvulsivanti (carbamazepina, fenitoina), anti-funghi (ketoconazolo), farmaci antitumorali (abiraterone, mitotano, ICI), l’indice di sospetto dovrebbe essere elevato. Nei pazienti con sintomi e segni indicativi di PAI, sono necessari ulteriori test diagnostici. Inizialmente, un campione di sangue casuale per la determinazione simultanea di ACTH e cortisolo prima del trattamento con glucocorticoidi è essenziale per la rilevazione della carenza di glucocorticoidi, che di solito è la principale caratteristica clinica. La costellazione tipica della PAI è una bassa concentrazione sierica di cortisolo in combinazione con un ACTH elevato. Come regola clinica generalmente accettata, la PAI è considerata molto probabile se il cortisolo è <5µg/dl (138 nmol/L) con un ACTH concomitante aumentato di oltre 2 volte rispetto al limite superiore dell’intervallo normale. La carenza di mineralcorticoidi si riflette in genere nella riduzione delle concentrazioni sieriche di sodio e di potassio. Per verificare la carenza di mineralcorticoidi, la determinazione della renina plasmatica e dell’aldosterone possono essere utili se non è presente iperkaliemia. Una renina plasmatica elevata insieme a una concentrazione sierica normale o bassa di aldosterone suggerisce una carenza di mineralcorticoidi.

Il test dinamico della funzione adrenocorticale con il test di stimolazione con corticotropina – chiamato anche test della cosintropina, test ACTH o test Synacthen – è attualmente il metodo meglio stabilito e validato per la diagnosi o l’esclusione della PAI. Se la diagnosi non è disponibile, il test è disponibile. In questo test, gli adulti di solito ricevono un’iniezione di 250 µg di tetracosactide per via endovenosa (o alternativamente intramuscolare; nei bambini <2 anni 125 µg), un peptide che rappresenta la sequenza dei primi 24 (su un totale di 39) aminoacidi di ACTH e il cortisolo viene determinato immediatamente prima e poi 30 e 60 minuti dopo l’iniezione. Come cut-off comune per la diagnosi di insufficienza surrenalica (primaria), una concentrazione di cortisolo di picco inferiore a 500 nmol/l (18 μg%) dopo la stimolazione è storicamente ampiamente accettata. Tuttavia, i livelli di cut-off per cortisolo e altri steroidi surrenali dopo stimolazione con cosintropina possono differire in modo significativo in base al metodo utilizzato per il rilevamento. I medici sono fortemente invitati a consultare il chimico clinico locale per verificare le definizioni specifiche del dosaggio delle normali risposte di cortisolo alla stimolazione. Contrariamente al test della corticotropina “alte dosi” (250 μg), il cosiddetto test di stimolazione della corticotropina “basse dosi” utilizza 1 μg di tetracosactide come variazione.

Considerazioni terapeutiche

L’idrocortisone è il farmaco per la sostituzione dei glucocorticoidi. Negli adulti, la dose abituale è di 15-25 mg/die somministrata per via orale in 2 o 3 dosi con la dose più alta al mattino per imitare il ritmo circadiano. La prima dose deve essere assunta al risveglio al mattino presto, mentre l’ultima dose deve essere assunta al più tardi 4-6 ore prima di dormire per evitare l’insonnia e l’insulino-resistenza notturna con potenziali conseguenze metaboliche avverse. In alternativa all’idrocortisone, si suggerisce 3-5 mg/die di prednisolone in dose singola o in 2 dosi orali divise. Ciò può essere favorito nei pazienti che richiedono un regime terapeutico semplificato a causa di specifiche circostanze individuali – E. G. Per migliorare il comfort e la conformità. Il desametasone non deve essere usato a causa delle sue proprietà farmacocinetiche non fisiologiche (lunga emivita) e dei conseguenti rischi di effetti metabolici avversi come dislipidemia, iperglicemia e diabete. Nei bambini, solo l’idrocortisone deve essere usato per la terapia sostitutiva; una dose iniziale tipica è di circa 8 mg/m2 suddivisa in 3 dosi. Inoltre, in gravidanza, l’idrocortisone è il farmaco preferito per la sostituzione dei glucocorticoidi. Nell’ultimo trimestre di gravidanza, i livelli di cortisolo e cortisolo libero aumentano in modo significativo, pertanto si suggerisce di aumentare la dose di idrocortisone di circa il 30% nell’ultimo trimestre in pazienti in gravidanza con PAI. Inoltre, poiché alti livelli di progesterone contrastano l’azione mineralcorticoide, è spesso richiesto un aumento della dose di fludrocortisone in base alla pressione sanguigna e allo stato degli elettroliti, specialmente nel terzo trimestre.

Il monitoraggio e la gestione della terapia sostitutiva con glucocorticoidi si basano principalmente sui parametri clinici di perdita di peso, edema, pressione sanguigna, cambiamenti e/o prestazioni mentali e fisiche. È di primaria importanza prevenire e rilevare dosaggi inadeguati e complicanze metaboliche del trattamento a lungo termine con glucocorticoidi. Nei bambini, questo include il monitoraggio e la velocità di sviluppo ogni 3-4 mesi. Le misure di laboratorio dell’ACTH plasmatico e del cortisolo sierico casuale hanno scarso valore. Ad esempio, i pazienti con adeguata sostituzione dell’idrocortisone mostrano frequentemente un aumento dei livelli di ACTH poiché la breve emivita dell’idrocortisone somministrato per via orale raramente imita completamente la secrezione fisiologica fino al punto di normalizzazione di tutte le misure di ACTH. Inoltre, la dose di glucocorticoidi deve essere regolata in modo dinamico in base a specifiche circostanze stressanti. Ad esempio, in condizioni meteorologiche acute a 38 °C l’idrocortisone orale deve essere aumentato di 2-3 volte. Per interventi di chirurgia maggiore o in crisi surrenalica, l’idrocortisone deve essere somministrato per via endovenosa alla dose iniziale di 100 mg negli adulti (50 mg/m2 in bambini) seguita da un’infusione continua di 200 mg di idrocortisone oltre 24 h insieme alla sostituzione di liquidi per via endovenosa per contrastare la disidratazione.

A causa dell’esaurimento del volume (perdita di sale), ipotensione e insufficienza circolatoria, la crisi surrenalica acuta è una condizione pericolosa per la vita. Se si sospetta una crisi surrenalica, un cortisolo e un ACTH casuali possono essere misurati in attesa di risultati. Nella carenza di mineralcorticoidi, il fludrocortisone è il farmaco di scelta per stabilizzare l’equilibrio idrico ed elettrolitico. Una dose iniziale comune è 50–100 µg/die nei bambini e negli adulti con PAI, generalmente somministrata per via orale una volta al mattino. I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a includere il sale nella loro dieta. Monitoraggio e gestione di cortecce minerali, edema, pressione arteriosa in combinazione con parametri di laboratorio e normali concentrazioni di sodio e potassio nel siero; una renina plasmatica nell’intervallo di riferimento superiore è considerata un indicatore utile per la regolazione fine, ma non deve sostituire la valutazione clinica. Non è richiesta la regolazione dello stress per la sostituzione dei mineralcorticoidi. Oltre alla sostituzione con gluco- e mineralcorticoidi che sono vitali, la sostituzione degli androgeni con deidroepiandrosterone (DHEA) è spesso discussa nelle donne con PAI. Sulla base dei dati attuali, la sostituzione del DHEA può essere presa in considerazione nelle donne in terapia ottimale con gluco- e mineralcorticoidi, che soffrono ancora di sintomi come bassa libido e sintomi depressivi, in particolare se post-menopausa o concomitante insufficienza ovarica primaria con perdita di androgeni ovarici.

Considerazioni complementari

In questo gruppo di pazienti, è stata documentata una qualità della vita auto-riferita inferiore rispetto alla popolazione generale. Inoltre, i pazienti con PAI hanno una maggiore incidenza di disturbi affettivi come depressione e ansia, nonché un più alto rapporto di probabilità per disturbi metabolici, come il diabete mellito rispetto ai controlli. Ciò si riflette nelle degenze ospedaliere più frequenti e nelle spese sanitarie sostanzialmente più elevate in questi pazienti. Inoltre, è stato riportato un aumento della mortalità nei pazienti con PAI; in particolare le infezioni acute comportano il rischio di fatale crisi surrenalica. Attualmente, l’incidenza riportata è di circa 6-8/100 pazienti all’anno con un tasso di mortalità di 0,5/100 anni paziente. Pertanto, l’educazione del paziente per quanto riguarda la gestione di situazioni specifiche che richiedono un aumento della dose di glucocorticoidi (ad es. infezioni febbrili simil-influenzali) compreso l’uso di tecniche per la somministrazione parenterale di glucocorticoidi di emergenza, nonché il riconoscimento di sintomi e segni che segnalano un l’emergente crisi surrenalica è essenziale. Inoltre, si raccomanda a tutti i pazienti con PAI di ricevere una notifica di allerta medica o, meglio ancora, e una carta di emergenza steroidea per informare i medici e altro personale medico. Una tessera di emergenza europea standardizzata per i pazienti con PAI è stata approvata dalla Società Europea di Endocrinologia (ESE) ed è sponsorizzata da una varietà di istituzioni.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1624 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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