Tumore al cervello: non tutte le cellule maligne sono uguali; le prove definitive

Il glioblastoma, un tumore che si manifesta nelle cellule gliali di supporto del cervello, è una delle peggiori diagnosi che un bambino possa ricevere. Il tumore di grado IV, altamente maligno, si infiltra in modo aggressivo nel tessuto cerebrale sano e la maggior parte dei bambini muore per la malattia entro uno o due anni dalla diagnosi, simile agli adulti. Di solito diagnosticato nei bambini in età scolare, il glioblastoma infantile appare esternamente come il glioblastoma adulto. Ma geneticamente, è completamente diverso: come molti tumori infantili, le sue varie mutazioni genetiche tendono a dirottare percorsi normali di sviluppo precoce del tessuto cerebrale, che regolano le funzioni cellulari. Sia nei bambini che negli adulti, il glioblastoma può assumere molte forme – da qui il suo nome completo, glioblastoma multiforme. Ma si pensava che all’interno di un dato paziente, tutte le cellule tumorali fossero uguali. Ciò risulta non essere vero: il tumore è un mosaico. Mariella Filbin, MD, PhD, neuro-oncologo pediatrico al Dana-Farber Cancer Institute di Boston ha co-diretto uno studio che ha fatto alcune scoperte sorprendenti su questo tumore mal compreso. Indipendentemente da quale mutazione genetica causi il glioblastoma, può facilmente spostarsi tra quattro diversi tipi di cellule, ognuno dei quali potrebbe essere necessario scegliere come target separatamente.

In uno sforzo di gruppo, la Dr.ssa Filbin ha collaborato con Cyril Neftel nel laboratorio di Mario Suvà, MD, PhD, presso il Massachusetts General Hospital e il Broad Institute; Julie Laffy nel laboratorio di Itay Tirosh, PhD del Weizmann Institute of Science; e Toshiro Hara, PhD del Salk Institute. Questi ricercatori, tutti co-primi autori del documento, hanno analizzato i tumori di otto bambini e 20 adulti, andando cellula per cellula. In tutto, hanno profilato più di 24.000 cellule, sequenziando l’RNA di ogni cellula. Mentre il DNA è cablato, il “trascrittoma” dell’RNA è più simile al software, fornendo una lettura di quali geni sono accesi e quali proteine sta producendo la cellula, rivelando cosa sta facendo la cellula e in quale stato si trova. Applicazione di nuove tecnologie a questi tumori viziosi ci danno l’opportunità di capire cosa li spinge a un livello completamente nuovo che era impensabile qualche anno fa. Il team ha distinto quattro tipi distinti di cellule tumorali. Ogni tipo assomigliava molto a diversi tipi di normali cellule cerebrali in via di sviluppo: cellule progenitrici neurali, cellule progenitrici di oligodendrociti, astrociti e cellule mesenchimali. Le proporzioni dei diversi tipi di cellule variavano in base al difetto genetico alla base del cancro del paziente (aumento delle copie di PDGFRA, CDK4 o EGFR o alterazioni di NF1). Ma ogni paziente aveva tutti e quattro i tipi di cellule tumorali.

Sono stati identificati quattro stati cellulari di glioblastoma: cellule simili a astrociti, cellule simili a progenitori degli oligodendrociti, cellule simili a progenitori neurali e cellule simili ai mesenchimali. Le cellule simili a mesenchimali assomigliano ai macrofagi, un tipo di cellule del sistema immunitario. Più minacciosamente, i quattro tipi di cellule potrebbero mutarsi l’uno nell’altro. Lo studio ha scoperto che i glioblastomi sono altamente “plastici” – i loro tipi di cellule si trasformano facilmente nel tempo e quando sono esposti a trattamenti antitumorali. Quando i ricercatori hanno iniettato uno dei quattro tipi di cellule tumorali del paziente nei topi, hanno formato tutti tumori contenenti tutti e quattro i tipi di cellule. Secondo gli scienziati, questo spiega i fallimenti dei farmaci a bersaglio singolo; i tumori possono “diventare” qualcos’altro e sfuggire alle terapie farmacologiche. Di recente, Filbin e i suoi colleghi hanno usato il sequenziamento dell’RNA a singola cellula per delineare un altro tumore mortale chiamato glioma diffuso della linea mediana o glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG). Nei tumori causati da una specifica mutazione, hanno trovato un tipo di cellula immatura canaglia che si è costantemente divisa e proliferata proprio come le cellule staminali – alimentando la diffusione del tumore.

A differenza del glioblastoma, le cellule DIPG sembravano trasformarsi in una sola direzione: alcune cellule canaglia erano in grado di differenziarsi in cellule più mature. Ciò offre un nuovo approccio da esplorare: far maturare queste cellule che propagano il tumore e diventare meno pericolose. Filbin pensa che altri tumori potrebbero seguire questa “gerarchia unidirezionale”. Per quanto riguarda il glioblastoma, i nuovi risultati indicano la necessità di terapie combinate che colpiscono tutti e quattro gli stati tumorali contemporaneamente. Filbin e i suoi colleghi hanno in programma di provare diverse combinazioni di approcci di modifica genetica e farmaci volti a cambiare lo stato cellulare. Tali farmaci potrebbero bloccare i percorsi molecolari che mantengono le cellule tumorali in uno stato immaturo o indirizzare l’imballaggio del DNA nella cromatina che determina quale RNA viene trascritto. La Dr.ssa Filbin ha spiegato e concluso: “Guardando le singole cellule, sono molto diverse l’una dall’altra, e vanno da cellule staminali ad una tipologia di cellule mature che non si dividono più. Pertanto, più giovane è il bambino, più i tumori sono immaturi, perché assomigliano molto allo sviluppo iniziale. I bambini più grandi possono avere maggiori probabilità di seguire un modello di glioblastoma. Avremo l’opportunità di capire cosa li spinge a un livello completamente nuovo che era impensabile qualche anno fa. I tempi sono maturi per prendere questi risultati e infine tradurli in nuove terapie”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Lin GL et al. Acta Neuropathol Commun. 2018 Jun;6(1):51.

Filbin MG et al. Science. 2018 Apr 20; 360(6386):331-335.

Filbin MG, Sturm D. Semin Neurol. 2018 Feb; 38(1):121-30.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1624 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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