Per trent’anni, si è pensato che l’accumulo di piccole molecole tossiche nel cervello, chiamato beta amiloide, o in breve, Aβ, sia fondamentale per lo sviluppo della malattia di Alzheimer (AD). Forti prove provengono dallo studio di forme familiari o precoci di AD (LOAD) che colpiscono circa il 5% dei pazienti con AD e hanno associazioni con mutazioni che portano a livelli anormalmente elevati o ricambio anormale di Aβ nel cervello. Tuttavia, la “ipotesi Aβ” è stata insufficiente a spiegare i cambiamenti patologici nel LOAD più comune, che colpisce più di 5 milioni di anziani negli Stati Uniti. La bioenergetica è la produzione, l’uso e lo scambio di energia all’interno e tra le cellule o gli organi e l’ambiente. È noto da tempo che con l’invecchiamento si verificano variazioni bioenergetiche che colpiscono l’intero corpo, ma più il cervello, con il suo elevato fabbisogno di energia. Poiché l’Alzheimer ad esordio tardivo è una malattia dell’età, molti cambiamenti fisiologici con l’età possono contribuire al rischio per la malattia, compresi i cambiamenti nella bioenergetica e nel metabolismo. Due anni fa, una squadra di investigatori del McLean Hospital e della Harvard Medical School, guidata dai medici ricercatori Kai Sonntag e Bruce Cohen, ha trovato una connessione tra la interrotta produzione di energia cellulare e lo sviluppo della malattia di Alzheimer ad esordio tardivo (LOAD). I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Scientific Reports.
Sonntag, ricercatore associato di cellule staminali presso il McLean Hospital e assistente professore di Psichiatria presso la Harvard Medical School, ha spiegato: “Questi risultati hanno diverse implicazioni per la comprensione e lo sviluppo di potenziali interventi terapeutici nel LOAD. I nostri dati supportano l’ipotesi che la compromissione in più componenti interagenti del metabolismo bioenergetico possa essere un meccanismo chiave alla base e contribuire al rischio e alla fisiopatologia di questa malattia devastante”. Nel loro studio, Sonntag e Cohen hanno analizzato i profili bioenergetici dei fibroblasti cutanei dai pazienti LOAD e dai controlli sani, in funzione dell’età e della malattia. Gli scienziati hanno esaminato i due componenti principali che producono energia nelle cellule: (1) la glicolisi, che è il meccanismo per convertire il glucosio in molecole di combustibile per il consumo da parte dei mitocondri e (2) la combustione di questi metaboliti nei mitocondri, che utilizzano l’ossigeno tramite un processo chiamato fosforilazione ossidativa. I ricercatori hanno scoperto che le cellule LOAD esibivano un metabolismo mitocondriale alterato, con una riduzione delle molecole che sono importanti nella produzione di energia, come la nicotinamide adenina dinucleotide (NAD). Questo cofattore enzimatico, insieme la coenzima Q10, sono essenziali alle normli funzioni energetiche dei mitocondri.
I fibroblasti LOAD hanno anche dimostrato uno spostamento della produzione di energia verso la glicolisi, nonostante l’incapacità di aumentare l’assorbimento di glucosio in risposta al fattore di crescita IGF-1. Sia il metabolismo mitocondriale anormale che l’aumento della glicolisi nelle cellule LOAD erano patologici e non specifici per età, mentre la diminuzione della captazione di glucosio e l’incapacità di rispondere all’IGF-1 erano una caratteristica sia dell’età che della malattia. L’osservazione che i fibroblasti LOAD presentavano una carenza nel potenziale metabolico mitocondriale e un aumento dell’attività glicolitica per mantenere l’approvvigionamento energetico è indicativa di fallimenti dei mitocondri e si adatta alle attuali conoscenze che le cellule invecchiate soffrono sempre più di stress ossidativo che altera la loro produzione di energia mitocondriale. I risultati dello studio si collegano ai risultati di altri studi che la riduzione delle molecole legate all’energia (e in particolare il NAD) sono caratteristiche dell’invecchiamento normale, suggerendo che le anormalità nei processi che coinvolgono queste molecole possono anche essere un fattore nelle malattie neurodegenerative come la LOAD. Non è noto se la modulazione di questi composti possa rallentare il processo di invecchiamento e prevenire o ritardare l’insorgenza di LOAD. Tuttavia, sono attualmente in corso diverse sperimentazioni cliniche per testare questa possibilità.
Mentre questi risultati sono significativi, gli autori del documento sottolineano che la patogenesi del LOAD è multifattoriale, con la bioenergetica che è una parte della determinazione del rischio e nota che i fibroblasti cutanei studiati non sono il tipo di cellula primaria che è affetto nel LOAD. Altre modifiche sono esclusive dell’Alzheimer, e anche queste potrebbero essere obiettivi di intervento. Tuttavia, i ricercatori ritengono che poiché i cambiamenti bioenergetici sono a livello di tutto il corpo, le osservazioni fatte nei fibroblasti possono anche essere rilevanti per le cellule cerebrali. In effetti, i cambiamenti metabolici come la ridotta assunzione di glucosio e la resistenza all’insulina/IGF-1 possono essere alla base dell’associazione tra vari disturbi dell’invecchiamento, come il diabete di tipo 2 e le demenze. Il team ha anche determinato i livelli di espressione di proteine come NMNAT2, NAMPT, SIRT-1 e -3 e PARP1. Questi geni sono coinvolti tutti nel metabolismo del NAD, in particolare nella sintesi o riciclo della nicotinamide (NAM), e si collegano metabolicamente con altre vie cellulari. Inoltre, sono stati implicati nell’invecchiamento e nella neurodegenerazione, incluso l’Alzheimer. Ebbene, i ricercatori hanno trovato una leggera perdita di NAMPT e PARP1 nei fibroblasti LOAD, rispetto alle cellule di controllo giovani e vecchie.
Questo conferma la ridotta espressione e funzione della PARP1 negli astrociti cerebrali invecchiati in coltura, dimostrato diversi anni fa da ricercatori italiani (2002). E sempre più gruppi di ricerca stanno incentrando i loro studi sulla bioenergetica mitocondriale ed il ruolo degli antiossidanti, come strategie sia di prevenzione che di trattamento. La speranza è che i risultati di questi studi rivelino ulteriori approfondimenti sul ruolo della bioenergetica nella patogenesi del LOAD e nuovi obiettivi di intervento.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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