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Alzheimer: amiloide e tau stanno a guardare, mentre vengono alterati fino a far male

La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia progressiva che inizia con una lieve perdita di memoria, che porta alla perdita della capacità di parlare, portare una conversazione e rispondere all’ambiente. È irreversibile e progressivo, che colpisce il cervello e distrugge lentamente la memoria e le capacità di pensiero. A lungo termine, le persone con AD possono avere problemi nello svolgimento delle attività più semplici. AD è il tipo più comune di demenza. Oggi, circa 5,5 milioni di persone negli Stati Uniti vivono con alcune forme di demenza, rendendola la sesta causa di morte. Un pisolino eccessivo durante il giorno si sviluppa spesso molto prima che si verifichino problemi di memoria associati alla malattia di Alzheimer. Ora, i ricercatori potrebbero aver trovato la sorprendente nuova spiegazione biologica per questo fenomeno. Un team di ricercatori dell’Università della California, San Francisco ha scoperto che la malattia di Alzheimer attacca la regione del cervello responsabile di mantenere le persone svegli durante il giorno. Era già noto che la malattia di Alzheimer poteva distorcere la capacità di una persona di dormire la notte, ed era stato precedentemente noto che i pazienti con AD avevano fatto un sonnellino più volte al giorno per recuperare. Tuttavia, il nuovo studio mostra che si ritiene che l’accumulo di proteine tau impedisca alle regioni cerebrali che controllano la veglia di funzionare correttamente: locus coeruleus, ipotalamo laterale e nucleo tuberomammillare. I ricercatori suggeriscono che tre regioni del cervello che sono coinvolte nel mantenere le persone sveglie durante il giorno, sono tra le prime attaccate dalla condizione degenerativa. Il danno a queste regioni del cervello può portare a un’eccessiva sonnolenza diurna, anche in assenza di significativi problemi di sonno notturno.

Per raccogliere i dati necessari, i ricercatori hanno eseguito la stereologia nei cervelli post mortem dei pazienti con malattia di Alzheimer e controlli sani. In totale, hanno studiato il cervello di 20 persone decedute, 13 delle quali hanno la malattia di Alzheimer e sette erano di individui sani. Hanno studiato i livelli di proteina tau e quantificato i neuroni in tre regioni cerebrali che aiutano le persone a rimanere svegli. Rispetto ai cervelli sani, il team ha scoperto che i cervelli delle persone con malattia di Alzheimer avevano segnato l’accumulo di tau in tutte e tre le regioni del cervello che promuovono la veglia. Hanno scoperto che le tre regioni hanno perso fino al 75% dei loro neuroni. Hanno anche esaminato sette cervelli di pazienti con paralisi sopranucleare progressiva e malattia corticobasale, che sono altri due tipi di demenza. Il cervello con queste malattie non ha alcun danno nelle tre regioni del cervello. Quindi, la malattia di Alzheimer colpisce in modo univoco il cervello. La nuova scoperta è collegata a uno studio precedente di Grinberg, incentrato sui cambiamenti dell’umore, tra cui la depressione e l’ansia nelle persone con malattia di Alzheimer. Hanno scoperto che le persone che sono morte a causa di AD avevano livelli aumentati di proteina tau nel tronco encefalico. Il nuovo studio aggiunge al corpus di conoscenze sulla malattia di Alzheimer, che non riguarda solo i problemi di memoria. Ma si tratta anche di molti cambiamenti cerebrali che si verificano a causa della formazione di proteine tau nel cervello. Lo studio apre anche la strada alla formulazione di nuove terapie terapeutiche per i pazienti con malattia di Alzheimer.

L’ultima scoperta suggerisce fortemente che, piuttosto che tali sintomi che causano lo sviluppo dell’Alzheimer, sono in realtà i primi segnali di allarme che la malattia è già in corso. L’autrice dello studio Lea Grinberg afferma che la scoperta che la base biologica di questi sintomi è la stessa patologia dell’Alzheimer stessa è stata piuttosto sorprendente. Gli autori affermano che i risultati potrebbero portare a una diagnosi precoce dell’Alzheimer e ai biomarkers che potrebbero essere utilizzati per sviluppare farmaci che rallentano la progressione della malattia. Potrebbero anche aiutare i ricercatori a comprendere meglio le basi biologiche dei sintomi psichiatrici negli individui più anziani. Sebbene la malattia di Alzheimer sia comunemente associata a sintomi di perdita di memoria e demenza, in realtà è una condizione progressiva che può essere rilevata dall’autopsia cerebrale anni prima che si manifestino i classici sintomi cognitivi. I ricercatori sono desiderosi di sviluppare trattamenti che potrebbero essere somministrati nelle prime fasi della malattia, per proteggere da un’ulteriore perdita di tessuto cerebrale e prevenire l’insorgenza della demenza. Tuttavia, ciò richiederebbe una comprensione più completa della patologia alla base delle fasi iniziali della malattia e la capacità di diagnosticare i pazienti abbastanza presto, per fermare la perdita di tessuto cerebrale estesa. Molti studi hanno già identificato le correlazioni tra i sintomi neuropsichiatrici e un’eventuale diagnosi di Alzheimer; alcuni ricercatori hanno persino suggerito che tali sintomi potrebbero servire da biomarkers della malattia allo stadio iniziale. Tuttavia, la relazione tra i due non è chiara. Alcuni scienziati hanno proposto che le condizioni psichiatriche, o persino i farmaci usati per curarli, potrebbero essere essi stessi i motori che causano lo sviluppo della demenza decenni dopo.

Ora, uno studio condotto da Alex Ehrenberg, che lavora nel laboratorio di Grinberg presso l’UCSF, ha dimostrato che le prime fasi della degenerazione cerebrale associata all’Alzheimer sono strettamente legate alla presenza di sintomi neuropsichiatrici. Lavorando con i colleghi della Biobanca Brasiliana per gli Studi sull’Invecchiamento dell’Università di San Paolo, i ricercatori hanno studiato cervelli post-mortem donati da 1.092 adulti apparentemente sani, di età superiore ai 50 anni, che rappresentavano da vicino la popolazione generale di San Paolo. I ricercatori hanno escluso 637 cervelli che presentavano anomalie neurologiche non correlate all’Alzheimer, lasciando 455 cervelli senza segni di degenerazione o con una gamma di patologie correlate all’Alzheimer. Ciascuno dei 455 cervelli è stato valutato utilizzando scale standard basate sull’accumulo di grovigli e placche. Algoritmi statistici sono stati applicati per verificare l’associazione tra stadio dell’Alzheimer e cambiamenti nello stato cognitivo ed emotivo dei donatori di cervello prima della morte, come riportato da persone come parenti o assistenti che erano stati in contatto almeno settimanale con i donatori durante i sei mesi prima che morissero. L’analisi computazionale dei risultati ha rivelato che gli individui con tronco encefalico che mostravano i primi stadi di grovigli di neurofilamenti ma che non presentavano alterazioni della memoria riportate dagli informatori, presentavano tassi più elevati di sintomi neuropsichiatrici, tra cui ansia, agitazione, alterazioni dell’appetito, depressione e disturbi del sonno. La fase successiva della malattia, in cui i grovigli di NF si accumulavano nel tronco cerebrale e iniziavano a diffondersi in altre regioni del cervello, era associata ad un aumentato rischio di agitazione.

Solo nelle fasi finali della malattia, quando i grovigli hanno iniziato a raggiungere la corteccia esterna del cervello, i donatori hanno dimostrato i segni di declino cognitivo e della memoria che si riscontrano in genere nell’Alzheimer. È importante sottolineare che non è stata trovata alcuna associazione tra l’accumulo di placche Aβ e sintomi neuropsichiatrici. I ricercatori hanno discusso a lungo se le placche Aβ o i grovigli di NF svolgono un ruolo precedente o più centrale nel guidare la neurodegenerazione vista nell’Alzheimer. Gli autori del presente studio ritengono che questi risultati forniscano ulteriori prove del fatto che i trattamenti mirati alla tau dovrebbero essere al centro della ricerca sull’Alzheimer, specialmente dal momento che molti dei risultati delle recenti tracce del Dr. Grinberg mirati alla Aβ, pensano alla scoperta che i sintomi neuropsichiatrici negli anziani può essere collegato all’accumulo di proteine tau in grovigli NF nel tronco encefalico è tanto eccitante quanto le implicazioni per la stessa malattia di Alzheimer. Questo perché, generalmente, non si conoscono le basi biologiche alla base della maggior parte delle condizioni psichiatriche. Ciò impedisce ai medici di essere in grado di fare per queste condizioni ciò che possono fare per altre condizioni come il diabete o il cancro. Tuttavia, sebbene la malattia di Alzheimer sia caratterizzata da placche e grovigli nel cervello, un gruppo di ricerca dell’Università della California ha identificato una chimica alternativa che potrebbe spiegare le varie patologie associate alla malattia. Finora placche e grovigli sono stati al centro dell’attenzione in questa malattia progressiva. Le placche, i depositi della proteina beta-amiloide, sembrano grumi negli spazi tra i neuroni. Grovigli, fibre intrecciate di tau, un’altra proteina, sembrano fasci di fibre che si accumulano all’interno delle cellule.

Oltre alle placche, nel cervello delle persone che hanno il morbo di Alzheimer si osserva una conservazione lisosomiale. I neuroni sono sensibili ai problemi lisosomiali, in particolare allo stoccaggio lisosomiale, che si pensa sia una probabile causa della malattia di Alzheimer. Vecchie proteine e lipidi vengono inviati al lisosoma per essere scomposti nei loro blocchi costitutivi, che vengono quindi rispediti nella cellula per essere integrati in nuove proteine e lipidi. Per mantenere la funzionalità, la sintesi delle proteine è bilanciata dalla degradazione delle proteine. Il lisosoma, tuttavia, ha un punto debole: se ciò che entra non viene scomposto in piccoli pezzi, anche quei pezzi non possono lasciare il lisosoma. La cellula decide che il lisosoma non funziona e lo “immagazzina”, il che significa che la cellula spinge il lisosoma di lato e procede a crearne uno nuovo. Se anche il nuovo lisosoma fallisce, il processo viene ripetuto, con conseguente conservazione del lisosoma. Il cervello delle persone che hanno un disturbo da accumulo lisosomiale, e il cervello delle persone che hanno il morbo di Alzheimer sono simili in termini di accumulo lisosomiale. Le sindromi genetiche da accumulo lisosomiale (Gaucher, Nieman-Pick ed altre) sono dovute a difetti di enzimi che non scindono certi grassi cerebrali (sfingolipidi e ceramidi) per riciclarli. Ma i sintomi del disturbo da accumulo lisosomiale compaiono entro poche settimane dalla nascita e sono spesso fatali entro un paio d’anni. La malattia di Alzheimer si manifesta molto più tardi nella vita; i tempi sono, quindi, molto diversi. Ryan R. Julian, professore di Chimica, Università della California a Riverside, ha postulato che le proteine di lunga durata possono subire modifiche spontanee che possono renderle non digeribili dai lisosomi.

Gli scienziati hanno spiegato che i cambiamenti si verificano nella struttura fondamentale degli aminoacidi che compongono le proteine. Si tratta di una modifica degli aminoacidi, che acquisiscono spontaneamente le immagini speculari delle loro strutture originali. Il processo di chiama stereo-isomeria. Il team spiega nell’articolo che solitamente servono enzimi per far ciò, anche se con l’età il processo può essere anche spontaneo. Questa modifica strutturale può avvenire anche a carico di beta-amiloide e tau, le proteine incriminate per il morbo di Alzheimer. Queste proteine subiscono questa chimica che è quasi invisibile, il che potrebbe spiegare perché i ricercatori non vi abbiano prestato attenzione. È noto da tempo che queste modifiche si verificano nelle proteine strutturali di lunga durata, ma nessuno ha mai visto se queste modifiche potessero impedire ai lisosomi di essere in grado di scomporre le proteine. Secondo il team, un modo per prevenire questo sarebbe quello di riciclare le proteine in modo che non restino abbastanza a lungo da attraversare queste modificazioni chimiche. Purtroppo attualmente, non sono disponibili farmaci per stimolare questo riciclaggio, un processo chiamato autofagia, per il trattamento della malattia di Alzheimer. Al contrario, esistono farmaci che stimolano l’autofagia, e sono sotto studio per trattare condizioni come i tumori. Tuttavia, i risultati potrebbero avere implicazioni per altre malattie legate all’età come la maculopatia senile. Successivamente, il team esaminerà l’estensione delle modifiche proteiche nel cervello umano in funzione dell’età, studiando direttamente il cervello delle persone con malattia di Alzheimer e delle persone che non ne sono affette.

La redazione ha scelto di raggruppare le tre differenti notizie, piuttosto che articoli singoli, per dare un quadro aggiornato della complessità e della continua ricerca che circonda l’ancora lontanamente insoluto mondo delle demenze legate all’età.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Oh J et al., Grinberg LT. Alzheimers Dement. 2019 Aug 8.

Cordone S et al. Front Pharmacol. 2019 Jun 20; 10:695.

Petersen C et al., Grinberg LT. Acta Neuropathol. 2019 Jun 27.

Ehrenberg AJ et al. J Alzheimers Dis. 2018; 66(1):115-126.

Ahmadian N et al. Basic Clin Neurosci. 2018; 9(5):307-16.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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