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Sindrome emolitico-uremica

Introduzione

L’ematologo pediatrico svizzero Conrad von Gasser introdusse in un articolo pubblicato nel 1955 il termine “sindrome emolitica uremica” (SEU), ma fu solo nel 1983 che Karmali e colleghi collegarono la SEU sporadica post-diarroica di origine fino ad allora sconosciuta a una tossina prodotta ceppi specifici di E. coli che hanno trovato nelle feci dei bambini affetti. Questa tossina era tossica per le cellule Vero (una linea di cellule epiteliali renali isolata dalla scimmia verde africana), da cui il nome Verotossina. Lo stesso anno, il dottor O’Brien e colleghi hanno purificato una tossina letale dal ceppo di E. coli O157: H7, che assomigliava strutturalmente a quella di Shigella dysenteriae tipo 1, e l’hanno chiamata tossina Shiga. Entrambi i termini si applicano ancora per descrivere la malattia, che rappresenta circa 2.801.000 malattie acute all’anno e porta a 3890 casi di SEU.

La sindrome emolitico-uremica è una malattia acuta rara, che rappresenta, tuttavia, la causa più importante di insufficienza renale acuta nell’età pediatrica, in particolare nei primi anni di vita. Nei bambini la SEU può avere un decorso grave che in alcuni casi può avere esito fatale. Il disturbo colpisce soprattutto i bambini, nei quali induce più frequentemente un’insufficienza renale acuta. Approssimativamente, il 10% di tutta la sindrome emolitica uremica (SEU) è atipica, non causata né da batteri produttori di shigatossina né da streptococchi. La SEU atipica (SEUa) è solitamente associata a perturbazioni a cascata alternata del complemento e ha una prognosi infausta, con mortalità fino al 25% e progressione alla malattia renale allo stadio terminale nel 50% dei casi. Il fattore del complemento B (CFB) è un componente essenziale per l’attivazione della via alternativa del complemento. La sua subunità attiva si combina con C3b per formare la C3 convertasi (C3bBb), il motore principale dell’attivazione della cascata del complemento. Mutazioni funzionali nel CFB possono causare l’attivazione cronica della via alternativa del complemento ed è una rara causa di SEUa, implicata solo nell’1–2% di tutti i casi di SEUa.

Eziologia

LA sindrome emolitoc uremica da Escherichia coli tossigenico (STEC) è responsabile del 90% dei casi di SEU infantile. È stato riportato che l’incidenza è di 2-3 / 100.000 bambini. Colpisce principalmente i bambini indipendetemente dalle epidemie. Si verifica più comunemente nei bambini di età compresa tra 5 e 6 anni. Si osserva più comunemente nei mesi estivi e nelle zone rurali. Si manifesta dopo una gastroenterite acuta che si sviluppa con E.coli enteroemorragico (EHEC) che produce la tossina Shiga o la Shigella dysenteriae. L’agente più comune è l’E. Coli enteroemorragico (70%). Il sierotipo più comune responsabile della malattia è l’E. Coli O157:H7.

La SEU atipica rappresenta circa il 5-10% di tutta la SEU nei bambini e la maggior parte dei casi negli adulti. aHUS è una malattia rara, che colpisce due per milione di abitanti. Quasi il 20% dei casi di SEUa sono familiari. Le carenze nelle proteine della via del complemento alternativa includono mutazioni inattivanti dei geni che codificano i regolatori della via del complemento alternativa, come il fattore del complemento I (CFI), il fattore H (CFH), la proteina cofattore di membrana (MCP) e la trombomodulina (THBD); guadagno di mutazioni funzionali nei geni che codificano per il fattore B (CFB) e C3 (C3) e, principalmente nei bambini, gli anticorpi anti-CFH associati alla delezione omozigote di CFHR1. Inoltre, polimorfismi a singolo nucleotide o aplotipi in CFHR1, CFH e MCP aumentano la suscettibilità alla SEUa. Le mutazioni nel CFH sono le più comuni (20-30%).

Patogenesi

Nell’85% dei casi la SEU si manifesta come una complicanza di un’infezione intestinale batterica, sostenuta da ceppi di Escherichia coli (STEC) produttori di una potente tossina detta vero-citotossina (VT) o Shiga-tossina (Stx), trasmessa principalmente per via alimentare ma che può anche essere veicolata per contatto con animali infetti o ambiente contaminato o per trasmissione interumana attraverso il circuito oro-fecale. Esistono infine rari casi in cui la SEU si sviluppa come una sequela di un’infezione sistemica da Streptococcus pneumoniae.

Nella sindrome emolitico-uremica si ha una distruzione non immunologica delle piastrine: filamenti composti da fattore di von Willebrand (VWF) o fibrina si depositano diffusamente nei piccoli vasi e danneggiano meccanicamente le piastrine e i globuli rossi che li attraversano. Al contempo, diversi organi vengono interessati dalla formazione di trombi diffusi, composti da piastrine e fibrina, soprattutto a livello delle giunzioni arteriolo-capillari. Il fenomeno, chiamato microangiopatia trombotica, interessa diversi organi interni, particolarmente cervello, cuore e reni. La sindrome emolitico-uremica può manifestarsi anche durante la gravidanza, dove è spesso indistinguibile dalla pre-eclampsia (o gestosi). Altro fattore predisponente è la carenza congenita o acquisita dell’enzima plasmatico ADAMTS13, una metalloproteasi che scinde il fattore di von Willebrand (VWF) eliminando i multimeri di dimensioni anomale in grado di provocare trombi piastrinici più piccoli.

Istopatologia

L’istopatologia del rene mostra il deposito di fibrina nel lume capillare con necrosi estesa della corteccia renale e trombosi arteriosa renale diffusa. L’espansione mesangiale glomerulare e la proliferazione endoteliale fanno parte dei primi cambiamenti istologici mentre la proliferazione e la dilatazione aneurismatica delle arteriole ilari con il doppio contorno della base dei glomeruli fanno parte dei cambiamenti tardivi. Gli esami ad immunofluorescenza dimostrano la deposizione di IgM, C3 e C1q glomerulari. La microscopia elettronica mostra un mesangio gonfio con microtrombi piastrinici intraluminali e un allargamento dello spazio subendoteliale riempito di fibrinogeno. L’endarterite obliterante può essere vista in seguito.

Diagnosi clinica

La diagnosi in laboratorio in caso di infezione batterica, si basa sul rilevamento e sulla distinzione dei geni che codificano le tossine Shiga (stx1 e / o stx2) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR), dopo l’arricchimento delle feci per massimizzare la sensibilità. I risultati sono quindi disponibili entro 12-24 ore. A livello sierologico si osserva riduzione dei livelli di aptoglobina, mentre i livelli di LDH sono aumentati. Il test di Coombs è sempre negativo.

Il danno renale acuto nei pazienti con STEC-SEU varia da anomalie asintomatiche del sedimento urinario a grave insufficienza renale e malattia renale allo stadio terminale. La proteinuria è generalmente lieve ed è stata descritta nel 30% dei pazienti, associata a ematuria nel 6,6% e leucocituria nel 26%. Tra il 30% e il 61% dei pazienti con STEC-SEU richiede una terapia di supporto renale durante il decorso della malattia, con una durata media dell’oliguria  di 9-10 giorni e il 15% dei bambini sviluppa ipertensione. Oltre ai livelli di azoto ureico e creatinina nel sangue, la lipocalina associata alla gelatinasi neutrofila (NGAL) potrebbe essere un biomarker utile per la diagnosi di danno renale acuto e per prevedere la necessità di dialisi.

Diagnosi differenziale

  • Porpora trombotica trombocitopenica (TTP): la TTP è una microangiopatia trombotica caratterizzata da una pentade di anemia emolitica, trombocitopenia, disfunzione renale, febbre e disfunzione neurologica. È dovuto a carenza o mutazione in “una disintegrina e metalloproteinasi con un elemento motivo trombospondina di tipo 1 13” (ADAMTS13) e di solito ha la comparsa dei sintomi nell’adulto.
  • Coagulazione intravascolare disseminata (CID): la CID è l’attivazione sistemica della cascata della coagulazione ed è caratterizzata da studi di coagulazione anomali, inclusi un tempo di protrombina prolungato e un tempo di tromboplastina parziale attivato e un dimero D elevato e prodotti di degradazione della fibrina che sono normalmente normali nella SEU. Il paziente con CID di solito ha una malattia sottostante molto grave come shock settico, traumi, neoplasie, ecc.
  • Vasculite sistemica: questi pazienti presentano tipicamente segni infiammatori come febbre, eruzione cutanea e artralgia e mancano di diarrea prodromica.

Terapia medica

Nelle infezioni da STEC la terapia antibiotica non è raccomandata e può in linea teorica perfino risultare dannosa, perché potrebbe favorire il rilascio di tossina nel lume intestinale conseguente alla lisi batterica e aumentarne l’azione sistemica. La terapia con antitrombotici e corticosteroidi è stata abbandonata. In caso l’ematocrito scenda sotto il 18% e i valori di emoglobina arrivino a 8g%m si raccomandano trasfusioni di globuli rossi concentrati. La terapia reidratante è sempre praticata per evitare squilibri elettrolitici, precipitazione renale e compensare la perdita di fluidi con vomito e diarrea.

Prevenzione

Quando si verificano casi di SEU in comunità scolastiche, specialmente scuole materne e asili nido frequentati da bambini sotto i 5 anni è necessario prestare particolare attenzione e osservare rigide misure di igiene (igiene personale, lavaggio frequente delle mani, cambio di indumenti che siano venuti a contatto con le feci, sanificazione delle superfici) per evitare la diffusione dell’infezione per via persona-persona. Durante la fase di insufficienza renale è infatti indispensabile il ricovero presso un centro specializzato in nefrologia che possa garantire la reidratazione, il trattamento di supporto delle condizioni generali e quando necessario, la dialisi e le trasfusioni di globuli rossi. 

Per questo motivo è necessario:
•sottoporre ad adeguata cottura gli alimenti destinati ai bambini piccoli, evitare il consumo di carne poco cotta, specialmente se macinata, e di latte non pastorizzato o suoi derivati (come formaggi freschi da latte non pastorizzato)
•evitare la contaminazione secondaria di alimenti pronti per il consumo, come le insalate, con carne cruda (per esempio usando lo stesso coltello o lo stesso tagliere)
•evitare il contatto con le feci dei ruminanti e con acque e suolo contaminati
•non utilizzare per scopi alimentari acque di pozzo o di serbatoio
•come per altre infezioni intestinali, è opportuno allontanare le persone con diarrea, soprattutto bambini, dalle comunità fino alla risoluzione dell’episodio. Qualora si abbia un caso di infezione intestinale da STEC, soprattutto se si tratta di un bambino, sia il paziente che i suoi familiari devono osservare attente norme igieniche.

Le normali operazioni di pulizia ambientale e di igiene personale (il lavaggio delle mani) sono in molti casi sufficienti a evitare la diffusione dell’infezione.

Terapie biologiche

L’eculizumab, un anticorpo monoclonale anti-fattore C5, è considerato la terapia di prima linea per tutte le forme di SEU atipica (SEUa) primaria, poiché questo trattamento migliora la funzione renale se iniziato precocemente durante la presentazione con SEUa. La durata del trattamento rimane poco chiara; mentre non ci sono prove a sostegno della terapia permanente in tutti i tipi di SEUa, le recidive si verificano dopo l’interruzione della terapia nel 60-70% dei pazienti con mutazioni CFH, nel 50% con mutazioni MCP e nel 43% con mutazioni C3. Quindi, si raccomanda una terapia a lungo termine. La terapia al plasma sotto forma di plasmaferesi o infusione di plasma può essere l’unica terapia disponibile in assenza di altre opzioni.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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