Cisti renali: il ruolo dei cristalli nella comparsa e la dieta come possibile risorsa

L’insufficienza renale è un onere permanente per centinaia di migliaia di persone che devono essere curate mediante dialisi o trapianto di rene. Entrambe le procedure aumentano significativamente il costo dell’assistenza sanitaria e riducono la qualità della vita. Una causa comune di questa condizione è la malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD), che colpisce 1 su 500 a 1.000 pazienti. È tra le malattie genetiche più comuni. L’ADPKD è dovuta a una mutazione genetica in uno dei due geni chiamati geni PKD1 o PKD2, che producono rispettivamente le proteine Polycystin-1 (PC1) e Polycystin-2 (PC2). Tuttavia, il ruolo esatto che svolgono nella malattia non è noto. Nonostante le sue forti basi genetiche, l’ADPKD è ereditata all’interno delle famiglie colpite in modi molto diversi, suggerendo che anche altri fattori ambientali svolgono un ruolo. L’APKD è caratterizzata dalla crescita progressiva delle cisti che si formano all’interno del rene, danneggiando il tessuto di filtrazione e terminando con insufficienza renale in circa la metà di tutti i casi. Non esiste alcun trattamento medico, sebbene recentemente sia stato approvato un nuovo farmaco che inibisce l’attività del recettore della vasopressina. Tuttavia, questo agente è costoso e in alcuni casi può danneggiare il fegato, oltre a promuovere un’eccessiva perdita di acqua dal corpo attraverso l’urina. Una nuova ricerca mostra che la semplice prevenzione della formazione di calcoli nei reni potrebbe potenzialmente arrestare questa condizione e preservare la funzione renale. La ricerca è pubblicata nel The Journal of Clinical Investigation

La ricerca del fattore che alla fine guida la progressione della malattia ha portato alla teoria che l’ADPKD è una malattia di “terzo colpo”. In questo modello, sono necessari tre insulti per innescare la formazione di una cisti nella persona con ADPKD. I primi due colpi sono mutazioni che danneggiano entrambi i membri dei geni accoppiati PKD1 o PKD2, di cui uno è ereditato dai genitori e l’altro casuale. Mentre il primo è presente alla nascita, il secondo può verificarsi più tardi nella vita, dopo che il rene è maturo. Il terzo colpo è un’altra lesione al rene, come quella causata da un insufficiente apporto di sangue o da una tossina, a seguito della quale viene attivata una sequenza di danni / riparazione. Nei topi, ad esempio, la semplice assenza di geni PKD1 funzionali nei topi si è dimostrata inadeguata per iniziare la crescita della cisti da sola. La successiva lesione renale, tuttavia, promuove la rapida crescita della cisti. Le lesioni ischemiche o tossiche sono troppo rare nell’uomo per spiegare perché ADPKD è così comune, tuttavia. Pertanto i ricercatori hanno esaminato la presenza di microcristalli nel rene, un problema frequente e persistente nell’uomo, per identificare un possibile fattore scatenante per la formazione di cisti. L’urina umana si forma all’interno dei reni da un filtrato supersaturo di plasma, che contiene molte sostanze in grado di formare cristalli come ossalato di calcio (CaOx), fosfato di calcio e acido urico. In effetti, milioni di microcristalli si formano ogni giorno.

La quantità di cristalli è fortemente influenzata dalla dieta e dalle malattie, quindi fino a uno su quattro campioni di urina di persone sane mostrano la presenza di cristalli evidenti. È chiaro che il rene normale agisce in modo efficace per impedire ai cristalli di crescere troppo e sciacquarli presto, mantenendo chiari i tubuli renali. Ciò coinvolge molecole come l’osteopontina, la nefropontina e la proteina Tamm-Horsfall (THP), che riducono la formazione e la crescita dei cristalli. A volte i cristalli riescono a depositarsi in un tubulo renale e iniziano a crescere, oppure più cristalli si lavano insieme e si uniscono per formare un cristallo più grande. Questo si chiama malattia renale o nefrolitiasi. Fino all’80% delle pietre nell’uomo sono causate da CaOx. Finora si è pensato che questi cristalli fossero rimossi attraversando la barriera epiteliale per entrare nello spazio interstiziale ed essere riassorbiti dal corpo o formare pietre più grandi. Questo è un processo troppo lento e noioso, tuttavia, per spiegare la rapida rimozione della stragrande maggioranza dei microcristalli. Nel presente studio, tutti i microcristalli sono stati trovati all’interno dei tubuli e non nel tessuto interstiziale. Lo studio presenta diversi collegamenti tra cristalli nelle urine e ADPKD. In primo luogo, si osserva una malattia clinica del calcolo renale nel 20-28% dei pazienti con ADPKD. In secondo luogo, ADPKD è più comune nei pazienti con calcoli. In terzo luogo, quasi un quinto dei pazienti con ADPKD ha livelli di CaOx nelle urine più alti del normale, quasi un quarto ha la gotta e oltre il 60% ha alti livelli di acido urico, tutti associati a ossalato e formazione di cristalli di acido urico.

I cristalli di acido urico sono collegati a una più rapida crescita delle cisti in ADPKD. Ancora una volta, come ADPKD, le pietre si verificano nei maschi più frequentemente che nelle femmine. In questo studio, i ricercatori hanno anche esplorato il ruolo della crescita dei cristalli nella velocità della formazione di cisti. Hanno scoperto che un meccanismo precedentemente non considerato è probabilmente responsabile della liberazione del rene dei microcristalli. Questo si chiama dilatazione tubulare. Mentre la dilatazione dei tubuli è stata osservata in precedenza, il presente studio riconosce il suo ruolo nella protezione del rene dai danni indotti dai cristalli promuovendo il rapido passaggio dei microcristalli nei tubuli. I tubuli renali sono le unità di filtrazione del rene e hanno diverse parti, tra cui il tubulo prossimale all’inizio, un anello a forma di forcina di Henle con arti ascendenti e discendenti e una parte sottile in mezzo e il tubulo distale a l’estremità, che conduce in un condotto di raccolta per drenare l’urina filtrata nel sistema di raccolta. Quando ci sono cristalli di CaOx all’interno del rene, i percorsi di segnalazione mTOR e Src / STAT3 diventano attivi, portando alla pronta dilatazione del tubulo renale interessato su tutta la lunghezza fino al dotto di raccolta incluso. È importante notare che questi stessi percorsi sono attivi nella ADPKD e promuovono la crescita delle cisti. Il percorso mTOR regola le dimensioni e il tasso di proliferazione nell’epitelio tubulare e i cambiamenti nella forma cellulare attraverso il citoscheletro.

Inoltre provoca l’arresto del ciclo cellulare in fase G1, caratteristica dell’ipertrofia o aumento delle dimensioni delle cellule piuttosto che del numero. Una volta inattivato, viene ripreso il normale ciclo cellulare. L’inibizione di mTOR provoca la formazione di calcoli poiché i tubuli non si dilatano e i microcristalli si accumulano sul collo di bottiglia dove termina il tubulo prossimale e inizia il sottile anello discendente di Henle. Questa è la parte più sottile del tubulo. D’altra parte, circa 7 giorni dall’inizio della terapia per i cristalli di CaOx, il diametro del tubulo torna alla normalità. A sostegno dell’ipotesi che i cristalli di CaOx fungano da “terzo colpo” che innesca la formazione e la crescita delle cisti, hanno scoperto che l’esposizione cronica a questi cristalli provoca la deposizione di cristalli di CaOx nei ratti maschi (ma non femmine) con PKD e aumenta gravità della malattia. L’aumento del fosforo nella dieta agisce in modo simile in un altro modello di ratto. L’iperossaluria primaria 1 è un’altra malattia genetica che provoca l’accumulo di cristalli di ossalato nel rene e l’eventuale insufficienza renale. Anche qui è presente l’attivazione di mTOR/STAT3 insieme a tubuli renali dilatati. I cristalli alloggiati nei tubuli renali attivano la segnalazione di mTOR/STAT3 causando una dilatazione transitoria dei tubuli come meccanismo protettivo. Si ritiene che l’attivazione persistente di questa via di segnalazione nella ADPKD sia la ragione della continua dilatazione tubulare, che procede alla formazione di cisti. I livelli di citrato nelle urine sono inversamente correlati alla gravità della malattia nei pazienti con ADPKD.

Se questo fosse vero, i pazienti con ADPKD potrebbero essere trattati aumentando l’assunzione di acqua e prescrivendo integratori di citrato, che sono noti per prevenire la cristallizzazione degli ossalati. È inoltre consigliabile modificare la dieta per ridurre i livelli di ossalato urinario, fosfato e acido urico. I primi due passaggi sono noti per ridurre la progressione della cisti nei ratti con PKD. Questo programma, che è già in uso per prevenire la ricorrenza dei calcoli di ossalato, sarebbe un modo semplice ed economico per ridurre l’onere sanitario della ADPKD.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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