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Sindrome di Dravet (epilessia su base genetica)

Introduzione e background

La sindrome di Dravet (DRAS) è stata descritta per la prima volta come grave epilessia mioclonica dell’infanzia da Charlotte Dravet nel 1978 e successivamente è stata ribattezzata Sindrome di Dravet nel 1989. È una forma rara di sindrome epilettica genetica ad esordio precoce che si manifesta come epilessia intrattabile e ritardi dello sviluppo neurologico. La DS è stata inclusa come parte di otto sindromi da encefalopatia epilettica, come riportato dalla task force della Lega internazionale contro l’epilessia (ILAE). Il termine “encefalopatia epilettica” è un fenomeno descritto come deterioramento o regressione comportamentale insieme al declino cognitivo dovuto all’attività epilettogena durante il periodo di maturazione cerebrale. DRAS si evolve con l’età; dopo l’insorgenza delle convulsioni durante l’infanzia, i ritardi dello sviluppo neurologico progrediscono fino a una grave disabilità neurologica. Durante l’età adulta, si manifesta come una disfunzione motoria e cognitiva persistente.

Nel DRAS si osservano diversi tipi di crisi che includono crisi convulsive, miocloniche, di assenza, focali, di ottundimento e toniche. La disfunzione del sistema motorio si manifesta con atassia, tremori, disartria, segni piramidali ed extrapiramidali. La maggior parte dei pazienti sviluppa deterioramento cognitivo, integrazione motoria visiva, percezione visiva e disfunzioni esecutive, insieme a disturbi del linguaggio. I pazienti manifestano disturbi psichiatrici come aggressività, agitazione, ossessività, conservazione e comportamento di accumulo. I pazienti con DRAS hanno un aumento del tasso di mortalità durante l’infanzia, ma alcuni sopravvivono fino all’età adulta. La morte improvvisa inaspettata nell’epilessia (SUDEP) e lo stato epilettico sono la causa di morte più comune tra i pazienti con DRAS.

Epidemiologia

Tre studi hanno riportato che l’incidenza di DRAS è in media di 1 su 30.000. Hanno anche dimostrato che il DRAS colpisce uomini e donne in proporzioni uguali. Il primo episodio convulsivo di solito si verifica durante il primo anno di vita. Uno studio su 471 pazienti con convulsioni nel primo anno di vita ha mostrato che il 3% di loro aveva DRAS. Un altro studio ha mostrato che il 7% dei pazienti aveva DRAS tra quelli con insorgenza di crisi durante la loro infanzia.

Eziologia

Nel 2001, è stata identificata una mutazione de novo nella subunità alfa-1 del gene del canale del calcio voltaggio-dipendente (SCN1A), in sette pazienti DRAS totalmente non imparentati. Queste mutazioni erano localizzate sul cromosoma 2q24. Più del 90% di queste mutazioni erano de novo, mentre le mutazioni familiari come il missenso in natura erano localizzate solo nel 5-10%. Non ci sono mutazioni identificabili in SCN1A in circa il 20-30% dei pazienti con la condizione. Ulteriori geni che sono stati identificati con i pazienti con fenotipo DRAS sono PCDH19, GABRA1, GABRG2, STXBP1, CHD2, SCN1B, SCN2A e raramente KCNA2 e HCN1. L’altra teoria che è stata studiata nella fisiopatologia del DRAS è la disfunzione dei neuroni inibitori. Il prodotto proteico del gene SCN1A (Nav1.1) è stato il principale canale del sodio voltaggio-dipendente di questi neuroni inibitori. La compromissione di Nav 1.1 localizzata nei corpi cellulari e nei dendriti provoca l’attivazione incontrollata dei neuroni GABAergici.

I bambini con sindrome di Dravet hanno un difetto del ritmo circadiano, che impedisce loro di stabilire un normale ciclo sonno-veglia. I topi con sindrome di Dravet hanno una lunghezza del ciclo circadiano anormalmente lunga, difetti nello sfasamento dopo il cambiamento del loro ciclo luce-buio, analoghi al jet lag esagerato negli esseri umani e alterazioni indotte dalla luce del loro ciclo sonno-veglia. La neurotrasmissione GABAergica è compromessa nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, il sito primario dell’orologio circadiano. Questi deficit sono stati sostanzialmente invertiti dal trattamento con la benzodiazepina clonazepam, un modulatore allosterico positivo della risposta postsinaptica dei recettori GABAA al GABA rilasciato sinapticamente. Questi risultati aggiungono ulteriore supporto alla conclusione che le comorbilità della sindrome di Dravet sono causate dal fallimento dell’attivazione del potenziale d’azione degli interneuroni GABAergici.

Presentazione clinica

La presentazione clinica del DRAS varia con l’età. I sintomi principali sono convulsioni refrattarie, ritardo dello sviluppo, deterioramento cognitivo e disfunzione motoria. La presentazione delle crisi varia con l’età. La maggior parte dei pazienti è libera da crisi fino all’età di cinque mesi e la prima crisi compare tra i cinque e gli otto mesi a causa di qualsiasi tipo di innesco come febbre, vaccinazione, bagno e talvolta in assenza del grilletto. La prima crisi è solitamente un’attività tonico-clonica focale o generalizzata. Se eseguito un elettroencefalogramma (EEG) durante la prima attività convulsiva, può essere normale per l’età o può mostrare un’attività theta anormale tra 4-5Hz sul vertice.

Dopo l’età di un anno, un bambino può avere epilessia tonico-clonica focale o generalizzata o crisi di assenza. Può causare perdita di coscienza o alterazione del livello di coscienza. I principali fattori scatenanti in questa fascia di età sono febbre, eccitazione, stress e luci particolarmente lampeggianti. EEG in metà dei pazienti c’è un rallentamento dell’attività EEG e nell’altra metà l’attività di fondo è palesemente lenta e mal organizzata. Può essere presente un pattern EEG costituito da onde spike generalizzate con scariche isolate o brevi di onde polyspike veloci.

Il ritardo dello sviluppo si nota con l’avanzare dell’età. L’ipotonia può essere rilevata nella maggior parte dei pazienti intorno all’età di un anno. L’atassia si nota quando un bambino inizia a camminare, la disautonomia poiché la variazione della sudorazione o del calore e i segni piramidali hanno una frequenza e una variazione diverse. Di solito, non vi è alcun segno di ritardo nello sviluppo neurologico fino all’inizio dell’attività convulsiva, ma subito dopo la prima crisi, i segni di ritardo nello sviluppo neurologico come andatura instabile, deficit del linguaggio nella costruzione di una frase, il deficit nelle capacità motorie fini iniziano e progrediscono a breve in seguito

I disturbi comportamentali più comuni nei DRAS sono sotto forma di autismo, disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), aggressività, irritabilità, difficoltà relazionali e opposizione. Il deterioramento motorio e cognitivo influenza anche i cambiamenti comportamentali. Queste caratteristiche insieme al deficit cognitivo influenzano significativamente la vita sociale e il comportamento adattivo. Il clonazepam sembra efficace nel controllare queste anomalie comportamentali.

Criteri di diagnosi clinica

Il DRAS viene diagnosticato clinicamente e, secondo l’International League Against Epilepsy (ILAE), le seguenti nove caratteristiche cliniche possono essere determinate nel tempo:

(1) Una storia familiare di epilessia o convulsioni febbrili

(2) Sviluppo normale prima dell’inizio delle crisi

(3) Sequestro prima dell’anno di età

(4) EEG con onde spike e polyspike generalizzate

(5) Epilessia pleomorfa (crisi miocloniche, focali, cloniche, di assenza e generalizzate)

(6) Anomalie focali o fotosensibilità precoce

(7) Ritardo psicomotorio dopo 24 mesi

(8) Esacerbazione delle convulsioni con aumento della temperatura corporea

(9) La comparsa di successiva atassia, segni piramidali o mioclono interictale dopo l’inizio del rallentamento psicomotorio.

Terapia farmacologica

Per quanto riguarda i farmaci antiepilettici, clobazam e acido valproico hanno avuto un forte consenso sull’essere la terapia di prima linea seguita da stiripentolo e topiramato come seconda linea e levetiracetam come terza opzione. I farmaci che bloccano i canali del sodio sono un cardine della terapia antiepilettica, tra cui fenitoina e lamotrigina. Tuttavia, come ci si aspetterebbe in una malattia causata da mutazioni con perdita di funzione in un canale del sodio, questi tradizionali bloccanti del canale del sodio in realtà aggravano le convulsioni nella sindrome di Dravet sia nei bambini che nei topi. Sebbene i tradizionali farmaci antiepilettici bloccanti i canali del sodio non siano efficaci, il bloccante atipico dei canali del sodio GS967 ha effetti benefici sulla frequenza delle crisi e sulla morte prematura nei topi con sindrome di Dravet. Questo composto atipico inibisce preferenzialmente le correnti di sodio sostenute rispetto alle correnti di picco di sodio.

Il nuovo farmaco Epidiolex (cannabidiolo) per il trattamento dell’epilessia refrattaria per i pazienti con DS e sindrome di Lennox-Gastaut è stato approvato dalla FDA nel giugno 2018. L’esatto meccanismo è solo parzialmente compreso. Ha attività agonistica sui recettori dei cannabinoidi 1 (CBD1) e dei cannabinoidi 2 (CBD2) mostrando effetti anticonvulsivanti. Numerosi studi clinici hanno dimostrato l’efficacia del cannabidiolo nei pazienti con DRAS e hanno creato una nuova speranza nella comunità DRAS per controllare meglio la frequenza delle crisi e aiutarli a gestire efficacemente la loro condizione.

Il ruolo della dieta chetogenica

La dieta chetogenica (KD) è stata studiata per trattare l’epilessia refrattaria fin dal 1900. Il KD classico è costituito da trigliceridi a catena lunga, applicati in un rapporto KD di 4:1 o 3:1 per grasso:non grasso (carboidrati e proteine). Il concetto principale di KD è una dieta ricca di grassi, povera di carboidrati e proteica adeguata. Alla domanda, su come la KD aiuti a ridurre le convulsioni, si risponde su un’ipotesi che l’aumento del metabolismo dei grassi porta ad aumentare l’acetoacetato, che è il corpo chetonico principale per ridurre le convulsioni nei modelli murini. Gli studi hanno dimostrato che la KD può ridurre fino al 50% delle convulsioni nel 40% dei casi entro i primi tre mesi. Gli effetti collaterali a breve termine della KD sono disturbi intestinali e di stomaco e sbalzi d’umore durante il passaggio del metabolismo dai carboidrati ai corpi chetonici. KD è controindicato nei pazienti con pancreatite, porfirie, insufficienza epatica, disturbi del metabolismo dei grassi, deficit primario di carnitina, deficit di carnitina palmitoiltransferasi, deficit di carnitina traslocasi e deficit di piruvato chinasi.

Terapie chirurgiche

Le opzioni chirurgiche per DRAS sono limitate. Tuttavia, la stimolazione cerebrale profonda e gli stimolatori del nervo vagale si sono dimostrati efficaci nel ridurre l’incidenza delle crisi epilettiche. Nella DBS, il nucleo subtalamico o talamico anteriore dei pazienti viene stimolato a ridurre la risposta e la frequenza delle crisi, ma gli studi sui suoi benefici sono limitati. Nel 2018, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato la DBS come terapia aggiuntiva per i pazienti con crisi parziali refrattarie a tre o più farmaci antiepilettici. Nella stimolazione del nervo vago (VNS), lo stimolatore viene posizionato nel collo e ogni volta che si sospetta un’attività elettrica eccessiva, invia segnali al nervo vago per inibire tale attività. È consigliato nei pazienti con epilessia refrattaria non idonei alla chirurgia, al contrario o che non hanno risposto al trattamento chirurgico precedente. L’utilizzo delle opzioni chirurgiche tradizionali come la lobectomia temporale e la callosotomia del corpo può essere eseguita dopo il fallimento di altre opzioni di trattamento, considerando il potenziale rapporto rischio/beneficio, divulgato e discusso con la famiglia prima dell’intervento.

Prognosi

Sono stati condotti molti studi per valutare la prognosi in DRAS. Due studi hanno riportato che le due ragioni più comuni per la mortalità prematura nei pazienti con DS è la morte improvvisa inaspettata nell’epilessia (SUDEP) e lo stato epilettico. Si stima che il 10%-20% degli individui con DS muoia entro i 10 anni di età. Uno studio dell’International Dravet Syndrome Epilepsy Action League (IDEA League) ha mostrato che 31/833 pazienti sono morti entro 10 anni. L’età media del decesso era di 4,6 anni, 19/31 dei 31 deceduti per SUDEP, 10 per stato epilettico, uno per chetoacidosi e uno per incidente. L’aspettativa di vita media di questi pazienti non è ben definita. Uno studio prospettico su 37 pazienti ha mostrato che sia le crisi epilettiche che la prognosi mentale possono essere migliorate nei pazienti con DS prevenendo l’insorgenza dello stato epilettico in giovane età.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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