Anti-istaminici: riproposti per sradicare le cellule staminali leucemiche

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una delle leucemie con la prognosi peggiore. Il suo trattamento con chemioterapia si riferisce dal 50% all’85% e presenta un alto tasso di recidiva dopo il trattamento. La ricaduta nella malattia può essere dovuta al fatto che un piccolo numero di cellule staminali malate è diventato resistente al trattamento, essendo solo una questione di tempo perché queste cellule si diffondano di nuovo. Le cellule staminali leucemiche possono essere rinnovate o differenziate. Si replicano indefinitamente per mantenere la loro popolazione. Tuttavia, quando si differenziano, generano tutti i tipi di cellule leucemiche mature trovate nel tumore. Queste cellule adulte, che sono la maggioranza nella leucemia, hanno una prevalenza inferiore e sono più sensibili alla chemioterapia. Tuttavia, le cellule staminali leucemiche sono responsabili dell’inizio, del mantenimento e della rigenerazione della malattia. Per morire, possono essere uccisi, indotti dalla morte o indotti dalla differenziazione in cellule mature. L’AML mostra un alto grado di eterogeneità che si evolve attraverso la progressione della malattia e / o la ricaduta, influenzando sia il genotipo che il fenotipo dei subcloni leucemici. Citogeneticamente, il 50% dei pazienti con LMA presenta cariotipi normali, suggerendo l’esistenza di altri eventi molecolari nella leucemogenesi.

Nonostante questa complessità della malattia, i geni di fusione MLL sono stati dimostrati in grado di iniziare la leucemogenesi umana in vivo, poiché la loro espressione è sufficiente a trasformare i progenitori ematopoietici umani e le cellule mature in cellule leucemiche. In particolare, la proteina di fusione MLL-AF9 non richiede mutazioni collaborative per indurre la trasformazione della leucemia. Ruth M. Risueño è a capo del gruppo di cellule staminali leucemiche dell’Istituto di ricerca sulla leucemia Josep Carreras. Questo gruppo indaga la LMA e la popolazione cellulare responsabile della diffusione, persistenza della malattia e, se è stata trattata e superata, riappaiono. Nella ricerca recentemente pubblicata su EBioMedicine, dopo la prima fase di ricerca e screening virtuale di molecole mediante procedure informatiche, è stato trovato un gruppo di antistaminici. I test con antistaminici in campioni di laboratorio e topi hanno determinato non solo l’induzione della differenziazione. Attraverso un meccanismo diverso dalla loro funzione antiallergica, gli antistaminici penetrano in due “organi” vitali della cellula: i responsabili del metabolismo energetico, i mitocondri e quelli responsabili della digestione cellulare, i lisosomi, causando il loro fallimento e portando alla morte cellulare.

L’effetto antileucemico dell’ANHA è stato quindi valutato ex vivo in 16 campioni di pazienti con LMA primaria. La riduzione della vitalità cellulare dopo il trattamento in tutti i campioni di LMA testati era dose-dipendente e dipendente dal tempo. Contrariamente alle linee cellulari AML in cui è stata raggiunta una morte cellulare del 50% in presenza di una dose molto bassa di ciascun farmaco a 48 ore dopo il trattamento, i campioni AML primari erano più resistenti e al giorno 6 è stato rilevato un effetto citotossico clinicamente significativo. È interessante notare che tutti i campioni AML testati erano sensibili al trattamento. Al fine di misurare la capacità di proliferazione e differenziazione delle singole cellule AML e, quindi, le loro proprietà di cellule staminali ex vivo, la capacità clonogenica è stata misurata 18 ore dopo il trattamento. Inoltre, il numero totale di colonie è diminuito a circa il 50%, suggerendo che gli antistaminici hanno interessato la frazione più primitiva di cellule AML. Al momento, questi farmaci non possono essere utilizzati contro la leucemia a causa della loro rapida degradazione e perché non hanno una somministrazione diretta tecnica su cellule malate. Poiché questi antistaminici sono già approvati dalla FDA e/o dall’EMA, la concentrazione terapeutica massima raggiunta nel plasma è già nota e varia tra 1-200 nM.

Le molecole testate erano terfenadina, ebastina, cetirizina, ketotifene, loratadina, fexofenadina e rupatadina. Tra questi, solo la terfenadina è stata in grado di interferire selettivamente non solo contro le cellule circolanti, ma anche contro quelle staminali leucemiche. La terfenadina era già ritirata dal mercato per tossicità cardiaca. Tuttavia, l’effetto citotossico osservato sulle cellule AML è stato ottenuto a un intervallo micromolare basso; pertanto, la sicurezza di questi trattamenti su cellule ematiche sane è stata testata alle stesse condizioni precedentemente descritte per i campioni AML primari. Il team sta lavorando per rendere questi farmaci più stabili, mentre sviluppa un meccanismo in modo che possano essere somministrati direttamente e distintamente sulle cellule staminali leucemiche. La Dr.ssa Risueño ha spiegato: “Questo non influisce sulle cellule sane perché il processo di trasformazione delle cellule leucemiche implica che i mitocondri e i lisosomi sono più fragili. Questo fatto consente loro di avere più resistenza agli stimoli pre-apoptotici, cioè ai meccanismi di sicurezza delle cellule che causano la loro morte quando qualcosa va storto, e aumentare il tasso metabolico, che è necessario per tutte le cellule tumorali. Ciò che costituisce un vantaggio per la propagazione del tumore diventa uno svantaggio per la sua protezione contro tali farmaci”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Ornet-Masana JM et al., Risueno RM. EBioMedicine 2019 Aug 28.

Faustino-Rocha AI et al., Ginja, M. Life Sci. 2017; 172: 27–41.

Yadav M et al. Biochim Biophys Acta 2016; 1860(10):2178-90. 

Wang WT et al. Naunyn Schm Arch Pharm. 2014; 387: 33–45.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1668 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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