Cancro del pancreas: alla ricerca di come il suo oncogene si può attaccare con i farmaci

Quando un farmaco blocca il principale percorso di sopravvivenza di una cellula cancerosa, la cellula evita l’ostacolo prendendo percorsi o deviazioni diverse per salvarsi. Questa tattica si chiama “sviluppare resistenza” ed è una delle sfide principali che i ricercatori devono affrontare quando cercano terapie efficaci per combattere l’adenocarcinoma del dotto pancreatico (PDAC). Il cancro del pancreas ha un tasso di sopravvivenza a cinque anni dell’8%; la maggior parte dei pazienti di nuova diagnosi muore entro 6 mesi a causa del suo potenziale di diffusione aggressiva (metastasi). Oltre il 90% dei pazienti con carcinoma del pancreas presenta una mutazione, che controlla la crescita e la morte delle cellule, nel gene cancerogeno K-Ras. L’oncogene K-Ras è difficile da attaccare con farmaci direttamente, quindi i ricercatori stanno testando percorsi indiretti per spegnerlo. Un approccio si rivolge ai percorsi di segnalazione a valle AKT e MAP-Kinase (MAPK) che supportano K-Ras. Alcuni studi clinici hanno preso di mira questi percorsi, ma alti livelli di tossicità delle molecole e sviluppo di resistenza terapeutica hanno impedito ulteriori indagini su questi regimi.

Un gruppo di ricercatori del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) ha ora trovato un modo per affrontare questo problema e fermare la crescita dei tumori del pancreas nei topi. I loro risultati sono stati pubblicati sulla rivista Clinical Cancer Research. Il laboratorio del professor David Tuveson presso CSHL è focalizzato sull’identificazione di migliori strategie di trattamento per aiutare a prolungare la sopravvivenza dei pazienti, compresi i nuovi farmaci che possono essere introdotti negli studi clinici. Fondato nel 1890, Cold Spring Harbor Laboratory ha plasmato la ricerca e l’educazione biomediche contemporanee con programmi in cancro, neuroscienze, biologia vegetale e biologia quantitativa. Sede di otto vincitori del Premio Nobel, il laboratorio privato senza fini di lucro dà lavoro a 1.100 persone tra cui 600 scienziati, studenti e tecnici. Il programma Meetings & Courses ospita ogni anno oltre 12.000 scienziati. Il braccio educativo del laboratorio comprende anche una casa editrice accademica, una scuola di specializzazione e il DNA Learning Center con programmi per studenti e insegnanti delle scuole medie e superiori.

Youngkyu Park, un ricercatore nel laboratorio Tuveson, ha spiegato: “La tossicità può verificarsi quando gli agenti antitumorali non sono specifici per la malignità. Ciò significa che rischiano anche di uccidere le cellule sane. Sfortunatamente, K-Ras si trova in ogni cellula corporea ed è difficile distinguere tra quello normale e quello maligno”. Il laboratorio Tuveson ha riscontrato il problema dei percorsi di resistenza quando ha cercato di barricare i percorsi AKT e MAPK nel PDAC. Per sviluppare un efficace farmaco antitumorale, il team ha creato cocktail di farmaci che bloccano sia i principali percorsi che supportano la crescita delle cellule tumorali del pancreas sia i percorsi di resistenza specifici delle cellule tumorali. Coltivando normali cellule umane e cellule tumorali in modelli organoidi 3D e testandole contemporaneamente, il team è stato in grado di distinguere particolari meccanismi di segnalazione che interessavano solo le cellule tumorali del pancreas. Ciò ha permesso loro di individuare la via di segnalazione ErbB come meccanismo di resistenza specifico del cancro del pancreas a seguito del blocco AKT/MAPK. Inibendo sia la segnalazione ErbB che MAPK, i ricercatori hanno osservato che i tumori del pancreas si restringono nel modello organoide di topo.

In un’altra serie di esperimenti, il team di ricerca ha approfondito i meccanismi cellulari del K-Ras oncogenico. Nonostante le scoperte originali come attivatore delle vie di segnalazione MAPK e AKT, le ultime ricerche hanno scoperto che K-Ras può attivare cascate di segnalazione alternative non spesso osservate nelle cellule normali. Hanno dimostrato che il K-Ras oncogenico induce, tra l’altro, l’espressione del gene NIX, un programma di mitofagia selettiva che limita il flusso di glucosio ai mitocondri e migliora la capacità redox. La perdita di Nix ripristina i mitocondri funzionali alle cellule, aumenta la domanda di cofattore NADPH e diminuisce la proliferazione in condizioni limitate di glucosio. La delezione di Nix ritarda notevolmente la progressione del carcinoma del pancreas e migliora la sopravvivenza in un modello murino di PDAC. Sebbene l’ablazione con Nix condizionale in vivo inizialmente provochi l’accumulo di mitocondri, il loro contenuto alla fine si normalizza attraverso un aumento dei programmi di clearance mitocondriale. Alla fine, le lesioni della neoplasia iniziale pancreatica (PanIN) progrediscono fino al carcinoma franco.

Gli scienziati ritengono che questo programma di mitofagia sia un nuovo motore di energia, robustezza redox e progressione della malattia nel PDAC. Diventa ovvio che sono desiderosi di uccidere selettivamente questo percorso per curare questa forma letale di cancro.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Ponz-Sarvise M et al., Tuveson DA. Clin Cancer Res. 2019 Sep 6.

Humpton TJ et al., Tuveson DA. Cancer Discov. 2019 Sep; 9(9):1268-87. 

Sugarman R et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019; 15(7):541-552.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1668 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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