Sedici anni fa, un gruppo di ricerca della Mayo Medical School ha pubblicato i risultati che mostrano che una proteina chiamata TRAIL può uccidere le cellule che causano la fibrosi epatica, ma nessuno sembrava dare seguito a questi risultati. Ora, i ricercatori della Johns Hopkins Medicine hanno migliorato questa proteina e hanno dimostrato che uccide selettivamente le cellule che causano l’indurimento della pelle associato alla sclerodermia, invertendo efficacemente la condizione nei topi geneticamente modificati per imitare la malattia. Un rapporto su questi risultati è stato pubblicato all’inizio di quest’anno su Nature Communications. Questa squadra, guidata dal professor Seulki Lee, è da tempo interessata allo sviluppo di farmaci per malattie che non hanno alcun trattamento. La fibrosi è una di quelle condizioni. Contrassegnata da cicatrici eccessive e crescita eccessiva dei tessuti, la fibrosi può colpire praticamente ogni tipo di tessuto nel corpo. La sclerodermia è una malattia autoimmune che presenta fibrosi cutanea e nella sua forma più grave può diffondersi ad altri organi e alla fine può essere fatale. Il team era interessato a TRAIL perché è una proteina naturale prodotta dall’organismo in risposta all’infiammazione e alla guarigione delle ferite e, poiché i nostri corpi già lo producono, è ben tollerata e probabilmente non causerà effetti collaterali. In un rapporto pubblicato alcuni anni fa, il team di Lee ha superato una sfida iniziale lavorando con la proteina TRAIL (difficile da lavorare e troppo instabile) e ha progettato una versione di TRAIL, TLY012, che funziona come l’originale ma è molto più potente e rimane in giro più a lungo nel corpo.
Quindi, una ricerca di letteratura scientifica condotta da un membro del laboratorio ha scoperto un documento pubblicato da tempo che mostra che TRAIL ha causato la morte di cellule specifiche del fegato. Quelle cellule, dice Lee, sono l’equivalente del fegato delle cellule della pelle, che sono la causa principale della sclerodermia. Si scopre che tutti i tessuti hanno cellule in atto per gestire un processo di guarigione in caso di lesioni. Un’estrema variazione di questo processo di guarigione della ferita provoca la fibrosi e l’indurimento della pelle caratteristico della sclerodermia. Il team ha prima analizzato le biopsie cutanee da pazienti con sclerodermia e non sclerodermia per vedere se sono presenti la proteina TRAIL e le altre proteine che associa. Hanno scoperto che mentre le biopsie cutanee non sclerodermiche contenevano bassi livelli di TRAIL e altre proteine associate, la pelle di pazienti con sclerodermia conteneva livelli molto più alti di TRAIL e proteine associate. Come passo successivo, dai pazienti con sclerodermia i ricercatori hanno isolato specifiche cellule della pelle, chiamate fibroblasti cutanei umani per vedere se trattarli con TLY012 li avrebbe fatti morire, in modo simile a quanto riportato nel fegato nel 2003. Dopo sei ore di trattamento con TLY012, queste cellule hanno iniziato a morire, ma TLY012 non ha influenzato i fibroblasti cutanei umani di pazienti senza sclerodermia. Questo è stato incoraggiante perché entrambi hanno confermato che la pelle e le cellule del fegato sono equivalenti e ci hanno mostrato che il trattamento con TRAIL può causare la morte di queste cellule malate, risparmiando cellule sane, almeno quando coltivate in un piatto. Quindi il team ha successivamente testato TLY012 in due diversi tipi di topi.
Nel primo tipo di topi, i ricercatori hanno iniettato quotidianamente nella pelle per tre settimane un composto noto per causare grave infiammazione. Dopo tre settimane, questi topi hanno mostrato segni di fibrosi grave simile alla sclerodermia. Il team ha quindi iniettato questi stessi topi a giorni alterni per tre settimane con TLY012 e ha confrontato la loro pelle con topi fibrotici che non avevano ricevuto alcun trattamento. Hanno scoperto che le cellule non associate alla fibrosi stavano bene, ma le cellule nelle aree della fibrosi stavano morendo. Il secondo tipo di topi che hanno testato è stato geneticamente progettato per avere la fibrosi cutanea associata alla sclerodermia, ma senza la grave infiammazione che produce la fibrosi. Questi topi sviluppano una pelle simile alla sclerodermia quando hanno 4-5 settimane. I ricercatori hanno iniziato a trattare i topi a 5 settimane di età a giorni alterni per cinque settimane e quindi hanno valutato la pelle dei topi trattati rispetto a quelli non trattati. Hanno scoperto che i topi non trattati avevano ispessimento della pelle e depositi di collagene simili alla sclerodermia umana, mentre i topi trattati mostravano segni molecolari di cellule morenti con una fibrosi cutanea significativamente inferiore. Il professor Lee e altri membri della facoltà della School of Medicine della Johns Hopkins University hanno co-fondato una società che ha il sostegno finanziario del programma di ricerca sull’innovazione delle piccole imprese del National Institutes of Health per sviluppare ulteriormente TRAIL come farmaco. Hanno in programma di presentare una nuova domanda sperimentale di farmaco con la FDA quest’anno per iniziare il primo studio clinico di prova.
Seulki Lee, PhD, professore associato di Radiologia e membro del Center for Nanomedicine presso la Johns Hopkins University School of Medicine, ha spiegato come è nata la cosa: “Siamo entrati in questo piuttosto per caso, ma siamo molto lieti di scoprire che il TRAIL umano L’analogo proteico che abbiamo sviluppato potrebbe potenzialmente essere un farmaco universale per tutti i tipi di malattie fibrotiche, di cui la sclerodermia è un classico esempio. E la vasta esperienza clinica presso Johns Hopkins ci ha permesso molte collaborazioni fruttuose per testare a fondo i farmaci che sviluppiamo per garantire risultati solidi prima di andare in studi clinici. Poiché la proteina TRAIL può causare la morte delle cellule tumorali risparmiando cellule normali, è stata inizialmente perseguita come terapia terapeutica del cancro. Ma probabilmente a causa della variabilità dei tumori nella composizione, TRAIL non ha mai dimostrato di avere molto successo nel cambiare il decorso del cancro nell’uomo. Abbiamo appurato, invece, che TRAIL svolge un ruolo fondamentale nella guarigione delle ferite e nella fibrosi nel corpo, offrendo così opportunità terapeutiche più interessanti per il trattamento della fibrosi”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Park JS et al., Lee S. Nat Commun. 2019 Mar; 10(1):1128.
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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