Due sindromi genetiche a confronto: da sole uccidono, insieme si neutralizzano

Gli scienziati della School of Medicine della Washington University di St. Louis sembra abbiano risolto un mistero decennale per quanto riguarda il preciso percorso biochimico che porta a un disordine genetico fatale nei bambini che provoca convulsioni, regressione dello sviluppo e morte, di solito intorno ai 3 anni. Studiare un modello di topo con la stessa malattia umana – chiamata malattia di Krabbe – i ricercatori hanno anche identificato una possibile strategia terapeutica. La ricerca è stata pubblicata il 16 settembre negli Atti della National Academy of Sciences. I pazienti con leucodistrofia a cellule globoide infantili, nota anche come malattia di Krabbe, perdono gradualmente la mielina, la copertura protettiva che isola gli assoni, il cablaggio del sistema nervoso. La rara condizione, che colpisce circa 1 su 100.000 nascite, viene in genere diagnosticata prima dei 12 mesi e progredisce rapidamente. Gli scienziati sospettano da tempo che la mielina venga distrutta da questo disturbo a causa dell’accumulo di un composto tossico chiamato psicosina. Questa è un analogo della sfingosina, l’acido grasso azotato che funge da scheletro portante per tutti gli sfingolipidi, i maggiori costituenti della mielina. Ai pazienti con il disturbo ereditario manca una proteina importante coinvolta nella scomposizione della psicosina.

Ma la fonte della psicosina nella malattia di Krabbe è stata sfuggente, rendendo impossibile risolvere il problema. Il professor Mark S. Sands, PhD, internista ed autore senior, ha commentato: “La malattia di Krabbe durante l’infanzia è invariabilmente fatale. È una malattia neurodegenerativa straziante descritta per la prima volta più di un secolo fa, ma non abbiamo ancora trattamenti efficaci. Per quasi 50 anni, abbiamo sostenuto che l’ipotesi della psicosina fosse corretta, che un suo accumulo tossico è la causa di tutti i problemi. Ma non siamo mai stati in grado di dimostrarlo”. Sorprendentemente, Sands e il suo team, guidati dal dottorando Yedda Li, hanno dimostrato che l’ipotesi della psicosina era corretta, essenzialmente, dando ai topi un’altra malattia genetica letale. Gli scienziati hanno dimostrato che i topi che ospitano mutazioni genetiche che provocano la malattia di Krabbe e la malattia di Farber, una condizione letale che deriva dalla perdita di una diversa proteina, non hanno segni di malattia di Krabbe. La proteina mancante nella malattia di Farber si chiama acido ceramidasi e, quando scompare, la psicosina non si accumula, curando efficacemente la malattia di Krabbe nei topi che altrimenti avrebbero avuto.

Dopo aver identificato la ceramidasi acida come innesco dell’accumulo tossico di psicosina, Sands e i suoi colleghi hanno somministrato ai topi con la malattia di Krabbe un farmaco noto per essere un inibitore della ceramidasi acida. Il farmaco, il carmofur, è una chemioterapia comune usata per curare il cancro. Il farmaco ha prolungato modestamente la vita dei topi con un modello della malattia di Krabbe. Il professor Sands ha continuato a spiegare: “Non ci aspettavamo che questi topi sopravvivessero attraverso lo sviluppo embrionale con le alterazioni genetiche che causano sia la malattia di Farber che la malattia di Krabbe. Abbiamo ritenuto probabile che la combinazione di questi problemi genetici fosse letale per l’embrione di topo, o almeno causasse una combinazione dei problemi caratteristici di entrambe le malattie. Non solo i topi erano vivi, ma abbiamo scoperto che non avevano la malattia di Krabbe malattia, nonostante abbia la genetica causale, e le abbiamo testate in ogni modo immaginabile. È stato scioccante: senza l’accumulo tossico della psicosina, la malattia di Krabbe non si è sviluppata in questi topi, dimostrando l’ipotesi di 50 anni fa. Il Carmofur è abbastanza tossico da solo, quindi non sarebbe mai usato come trattamento per questa malattia, ma abbiamo mostrato un modesto beneficio terapeutico”

La ricerca dimostra una dimostrazione del concetto che possiamo inibire l’acido ceramidasi con un farmaco e che allevierà alcuni dei sintomi della malattia di Krabbe. Si dovrà trovare un equilibrio, però, perché inibendolo troppo causerà la malattia di Farber. Il professor Sands ha detto che spera che i ricercatori specializzati nello sviluppo di farmaci faranno di tutto per ingegnarsi sul problema.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Li Y et al., Sands MS. Proc Natl Acad Sci USA. 2019 Sep 16. 

Mikulka CR, Sands MS. J Neurosci Res. 2016; 94(11):1126-37.       .

Li Y, Sands MS. Pediatr Neurol. 2014 Nov; 51(5):600-606. 

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1714 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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