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Malattia di Chagas: 50 anni con gli stessi farmaci, ora l’Alzheimer viene in soccorso

La malattia di Chagas, causata dal parassita protozoo Trypanosoma cruzi, colpisce da 5 a 6 milioni di persone nelle aree endemiche delle Americhe. È una malattia tropicale trascurata, con gli approcci terapeutici attuali che rimangono in gran parte insoddisfacenti. Il T. cruzi viene trasmesso ai mammiferi (compresi gli esseri umani) quando un insetto di triatomina infetto defeca sulla pelle e rilascia parassiti triptastastici insieme alle feci. Questi protozoi ottengono l’ingresso nel corpo attraverso la mucosa e le piccole ferite e quindi invadono le cellule ospiti dove risiedono nel citoplasma e iniziano la proliferazione come amastigoti. Dopo diverse divisioni cellulari, gli amastigoti subiscono un complesso processo di differenziazione che produce una nuova generazione di forme infettive e non proliferative del parassita chiamate tripomastigoti. Questi triptomastigoti esplodono le cellule ospiti, che le rilascia nell’ambiente extracellulare. I parassiti possono quindi infettare le cellule circostanti o entrare nel flusso sanguigno ed estendere l’infezione ad altri tessuti.

La malattia può essere suddivisa in fasi acute e croniche. La fase acuta è principalmente asintomatica e la maggior parte delle persone (dal 60 al 70%) con malattia cronica non sviluppa sintomi. Tuttavia, il restante 30-40% dei pazienti con malattia cronica sviluppa sintomi clinici riconoscibili. In questi individui, la fase cronica, che persiste per la durata della vita dell’ospite, è caratterizzata da cuore, esofago e sintomi intestinali. I sintomi più comuni sono ipertrofia e dilatazione del cuore, esofago e dilatazioni dell’intestino crasso o una combinazione dei due. Il trattamento per la malattia è in gran parte insoddisfacente. I due farmaci che sono stati usati per curare la malattia negli ultimi 50 anni, vale a dire nifurtimox e benznidazolo, sono efficaci nell’eliminare la parassitemia durante la fase acuta. Tuttavia, devono essere usati con parsimonia durante la fase cronica, che è quando viene diagnosticata la maggior parte dei pazienti, a causa della tossicità e dei gravi effetti collaterali che si presentano con un trattamento a lungo termine. Per questi motivi, sono urgentemente necessari nuovi farmaci per il trattamento delle infezioni da T. cruzi.

 

I ricercatori della Universidade de São Paulo, in Brasile, hanno fatto un’importante scoperta su un farmaco attualmente usato per curare l’Alzheimer che potrebbe servire da punto di partenza per il trattamento della malattia di Chagas. In un modello murino di malattia parassitaria, il team ha scoperto che la memantina della droga dell’Alzheimer ha ridotto il numero di parassiti e aumentato il tasso di sopravvivenza degli animali. Il dott. Areil Silber e colleghi hanno condotto un nuovo studio sulla memantina, un antagonista del recettore del glutammato nel sistema nervoso centrale dei mammiferi che viene utilizzato come trattamento per la malattia di Alzheimer, ma ha anche dimostrato di uccidere i protozoi. I ricercatori avevano precedentemente condotto ricerche che dimostrano che la memantina è un farmaco tripanocida che può indurre la morte simile all’apoptosi in T. cruzi. Nel presente lavoro, il team ha studiato ulteriormente gli effetti della memantina nei modelli sperimentali di infezione da T. cruzi. In primo luogo, hanno studiato l’effetto di diverse concentrazioni di farmaci nei macrofagi infetti da T. cruzi. Hanno quindi testato gli effetti nei topi infetti che avevano la malattia di Chagas.

Innanzitutto, hanno valutato la tossicità della memantina nei macrofagi. Le cellule sono state trattate con diverse concentrazioni di memantina (10–800 μM) per 24, 48 e 72 h; abbiamo osservato che i macrofagi tolleravano la memantina a concentrazioni fino a 100 μM. Poi le cellule sono trattate statali con memantina o benznidazolo per 48 ore. Sono stati contati il ​​numero di amastigoti intracellulari in funzione delle concentrazioni di memantina o benznidazolo. Nessuno dei trattamenti ha curato le cellule infette. Tuttavia, vale la pena ricordare che sia la memantina che il benznidazolo hanno avuto effetti simili, diminuendo approssimativamente della metà del numero di amastigoti intracellulari ad una concentrazione di 25 μM.E’ stato scoperto che la memantina riduce i flussi di ione calcio cellulare e la produzione di ossido nitrico, influenzando la produzione dell’enzima che lo produce (iNOS). Poi i ricercatori hanno infettato di topi con i parassiti e trattato gli animali per 10 giorni con i farmaci.

 

Gli animali trattati hanno mostrato una riduzione della parassitemia nei giorni corrispondenti al picco parassitario (da 7 a 10 d.p.i) di circa il 40% rispetto al gruppo di controllo. La presenza dei parassiti in diversi tessuti degli animali è stata confermata regolarmente come facente parte della fase acuta dell’infezione. La milza ed il cuore erano particolarmente infestati dal parassita; ma gli animali trattati con memantina devono osservare una concentrazione di parassiti cardiaci ridotta del 50%. Questi set di dati sono coerenti con i risultati pubblicati in precedenza che mostrano la suscettibilità dei moduli di amastigote alla memantina. Ciò è di estrema rilevanza poiché gli amastigoti sono responsabili del mantenimento dell’infezione cronica nei pazienti. È stato dimostrato che gli amastigoti possono entrare in uno stato dormiente, il che li rende resistenti al benznidazolo. Ulteriori studi dovrebbero essere condotti per valutare il possibile effetto tripanocida della memantina sugli amastigoti dormienti. Tutti questi risultati indicano la memantina come un interessante punto di partenza per lo sviluppo di una terapia alternativa ottimizzata per la malattia di Chagas.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Santos-Souza HF et al. PLoS Negl Trop Dis. 2019 Sep; 13(9):e0007226.

Valle-Reyes JS, Melnikov V et al. Exp Parasitol. 2017 Jan; 172:44-50.

Damasceno FS, Barisón MJ et al. PLoS Negl Trop Dis. 2014; 8(2):e2717.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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